Mots clés

SRAS-CoV-2
COVID-19 [feminine
Thérapie antivirale, immunothérapie
Thérapie cellulaire
Nanomédecine
Antiviraux

introduction

Coronavirus humain 229E (HCoV-229E) (classé dans le genre Alphacoronavirus) et HCoV-OC43 (membre de la lignée Betacoronavirus 2a) identifiés dans les années 1960. Puis en mars 2003, le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-1) (membre de la lignée 2b du Betacoronavirus) est apparu, tandis que le coronavirus humain NL63 (HCoV-NL63) (membre de la lignée Alphacoronavirus 1b) caractérisé en 2004, HCoV-HKU1 (Betacoronavirus membre de la lignée 2a) découvert en 2005, et enfin le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) est apparu en 2012 (membre de la lignée 2c du Betacoronavirus). D'autres études expérimentales et cliniques ont révélé que les CoV, y compris le SRAS-CoV et le MERS-CoV, sont les agents menaçants pour une bonne santé publique [1]Depuis l'épidémie soudaine de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) en tant qu'agent causal à Wuhan, en Chine, en décembre 2020, la maladie s'est propagée rapidement dans le monde [2] . Immédiatement et le 11 mars 2020, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a déclaré l'épidémie de COVID-19 comme une infection virale pandémique [3] . Le SRAS-CoV-2, est le septième coronavirus humain décrit à ce jour comme l'agent étiologique du COVID-19 caractérisé par une infection pulmonaire chez l'homme [4] . À cet égard, des preuves ont rapidement été rapportées selon lesquelles les patients sont affectés par une infection par un nouveau bêtacoronavirus, qui a été nommé SARS-CoV-2 [5] ,[6] , [7] , qui représente une menace pandémique pour la santé publique mondiale [7] . Il a été démontré que la séquence du nouveau SARS-CoV-2 est identique à 75–80% au SARS-CoV-1% et à 40% identique au MERS-CoV [8] . Le SRAS-CoV-2 et le SRAS-CoV-1 partagent le même récepteur hôte, l'enzyme de conversion de l'angiotensine humaine 2 (ACE2), qui est la principale cible du virus. La liaison du virus aux cellules épithéliales pulmonaires avec les récepteurs ACE2 et la fusion avec la membrane cellulaire sont les premières étapes de l'infection virale [9] .

La pandémie de coronavirus 2019 (COVID-19) a dépassé toutes les frontières et s'est étendue à presque tous les pays du monde [10] . Au moment de la publication (mars 2021), plus de 118 000 000 de personnes avaient été infectées par le virus et plus de 2 620 000 décès avaient été signalés [11] .

En général, les humains infectant les coronavirus peuvent être classés en CoV faibles et hautement pathogènes. Les CoV faiblement pathogènes infectent les voies respiratoires supérieures et provoquent des maladies respiratoires saisonnières , tandis que les CoV hautement pathogènes tels que le syndrome respiratoire aigu sévère CoV (SRAS-CoV) et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient CoV (MERS-CoV), infectent les voies respiratoires inférieures et peuvent entraîner une syndrome de détresse respiratoire (SDRA) et lésion pulmonaire aiguë (ALI), voire mortelle [12] L'infection par le SRAS-CoV-2 perturbe les réponses immunitaires normales, conduisant à une tempête de cytokines avec divers dommages locaux et systématiques des tissus et des organes [13]Les dommages locaux affectent principalement les voies respiratoires inférieures et se présentent sous forme de pneumonie avec les symptômes associés tels que fièvre, toux, expectoration et hémoptysie En plus des dommages pulmonaires de Covid-19, l'incidence des autres symptômes sont survenue, comprend rythme cardiaque arythmie , une lésion hépatocellulaire , l'insuffisance rénale aiguë , d'un dysfonctionnement du myocarde, les maladies neurologiques et des symptômes gastro - intestinaux [14] .

Il existe de nombreuses approches potentielles pour prévenir ou traiter le COVID-19 telles que les vaccins, les anticorps monoclonaux , les médicaments à petites molécules, les thérapies par interféron , les peptides et les oligonucléotides. Des médicaments sont en cours de développement pour cibler les protéines de pointe, de membrane, de nucléocapside ou d' enveloppe . Pour les personnes présentant des signes de la maladie, y compris la toux, la fièvre, la fatigue, la rhinite et d'autres symptômes commencent généralement à se manifester après quelques jours. Environ 75% des patients atteints de COVID-19 présentent des symptômes diagnostiqués par tomodensitométrie (tomodensitométrie). Dans l'infection au COVID-19, la pneumonie se présente fréquemment chez les patients au cours de la deuxième ou troisième semaine de symptômes donc les principaux symptômes dela pneumonie virale comprend des anomalies du verre dépoli, une atteinte interlobulaire, des exsudats alvéolaires, une diminution de la saturation en oxygène , des écarts des gaz sanguins et une consolidation inégale. Une lymphopénie est fréquemment observée avec une élévation des cytokines pro-inflammatoires et des protéines inflammatoires telles que la protéine C-réactive ou la CRP. Bien que les ventilateurs mécaniques soient utilisés pour les patients souffrant d'insuffisance pulmonaire , l'oxygénothérapie et le traitement des symptômes constituent la base de la thérapie. Une détresse respiratoire aiguë sévère, une pneumonie, une insuffisance rénale et la mort sont associées à des formes sévères de l'infection. Il est difficile de calculer le nombre d'individus asymptomatiques infectés par COVID-19[10].

Biologie des coronavirus

Les coronavirus sont une grande famille de virus dont les caractéristiques génotypiques et phénotypiques varient considérablement [1] , [15] , [16] . Cette famille de virus cible les voies respiratoires humaines [1] Les coronavirus sont classés en quatre classes: les alphacoronavirus , les bétacoronavirus, les gammacoronvirus et les deltacoronavirus. Le SRAS-CoV, le SRAS-CoV-2 et le MERS-CoV sont classés dans le bétacoronavirus [17] Ces virus appartiennent à la famille des Coronaviridae et à la sous-famille des Orthocoronavirinae, qui sont des virus enveloppés contenant de l'ARN simple brin sens positif ( tableau 1 ) [18] .

Tableau 1 . Classification des coronavirus.

Commander Nidovirales
Famille Arteriviridae Roniviridae Mesoniviridae Coronaviridae
Sous-famille _ _ _ Coronavirinae Torovirinae
Genre Artérivirus Okarivirus α-mésonivirus Alphacoronavirus Bafinivirus
Betacoronavirus (les sous-types spécifiques) SRAS-COV Torovirus
MERS-COV
SRAS-COV-2
Deltacoronavirus
Gammacoronavirus

Le génome viral fait environ 27 à 32 kb qui codent pour des protéines structurales, notamment des protéines de membrane (M), d'enveloppe (E), de nucléocapside (N) et de pointe (S), et des protéines non structurales (NSP), qui jouent un rôle majeur dans entrée virale et réplication dans la cellule hôte des oiseaux, des mammifères et des humains [15] , [16] . Les CoV sont les plus gros virus à ARN qui ont été identifiés chez divers hôtes tels que les oiseaux, les chauves-souris, les souris, les chiens, les chats, les chameaux et les civettes de palmiers masquées. La transmission des CoV des animaux aux humains en a fait un virus zoonotique [19] .

Semblable au SRAS-CoV et au MERS-CoV, le nouveau virus attaque les voies respiratoires inférieures et provoque une pneumonie virale . Cependant, le tractus gastro-intestinal, le cœur, les reins, le foie et le système nerveux central peuvent également être affectés et une défaillance d'organe peut survenir [5] , [20] Le nouveau coronavirus cible principalement le système respiratoire et se propage systémiquement au cœur, au foie et aux reins par les poumons [21] . Cela est dû à la forte expression du récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) dans les poumons et les cellules des branches bronchiques des voies respiratoires. Autres systèmes du corps, y compris le système cardiovasculaire (CVS), le système nerveux central ( SNC), le tractus gastro-intestinal (GIT), les systèmes reproducteurs féminin et masculin, peuvent être infectés en raison de la présence de récepteurs ciblés par le virus dans leurs cellules [22] , [23] , [24] Les cellules endothéliales et CVS ont une expression élevée d'ACE2, qui est efficace pour réguler la pression artérielle et la contractilité myocardique . En liant le SARS-CoV-2 à l'ACE2 en tant que récepteur de surface de ces cellules, une série de signaux ACE2 en aval sont activés. Par exemple, les voies RAS-ERK et AP-1 sont activées, ce qui active finalement le motif CC chimiokine ligand 2 (CCL2) qui est un facteur pro-fibrose et peut provoquer une inflammation cardiaque et une fibrose cardiaque [23] ,[25] . Le SNC peut être infecté de quatre manières différentes [26] , notamment:

1.

Une infection directe peut survenir par les voies circulatoire sanguine et neurale. Le SRAS-CoV-2 provoque une infection en augmentant la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) à travers le mécanisme de tempête de cytokines Dans ce dernier cas, la terminaison nerveuse sensorielle est la cible principale de l'infection virale, qui peut conduire à une transmission axonale antérograde ou retardée par la kinésine motrice et les dynéines [23] , [26] , [27] .

2.

Lésions d'hypoxie : À la suite d'une infection virale dans les tissus pulmonaires, les troubles de l'échange gazeux alvéolaire provoquent un manque d'oxygène dans le SNC et augmentent le métabolisme anaérobie dans les mitochondries des cellules cérébrales. Le manque d'oxygène entraîne à terme une hypertension artérielle (maux de tête), une somnolence (somnolence) et un gonflement des bulbes olfactifs (perte de goût), qui peuvent provoquer de graves lésions du SNC [23],[26],[27].

3.

Lors de l'infection au COVID-19, les cellules immunitaires du cerveau sont activées, entraînant une violente tempête de cytokines, entraînant de graves lésions cérébrales [23] , [26] .

4.

La liaison du SRAS-CoV-2 à l'ACE2 de l'endothélium capillaire peut endommager la BHE et faciliter l'entrée virale en envahissant le système vasculaire [23] , [27] . Par conséquent, le SRAS-CoV-2 atteint le SNC en détruisant le BBB et en attaquant la couche endothéliale [27] .

Le SRAS-CoV-2 peut utiliser une voie alternative à travers le bulbe olfactif au lieu du système de circulation sanguine commun. Dans cette voie, le virus peut pénétrer dans le SNC via la plaque criblée du bulbe olfactif et faire passer les neurones avec les vaisseaux sanguins et les cellules épithéliales [27] Les tissus avec une forte expression des gènes ACE2 et TMPRSS2 peuvent être plus vulnérables à l'infection COVID-19, en particulier les tissus et organes avec une association plus élevée entre l' expression des gènes ACE2 et TMPRSS2 [28] ACE2 est fortement exprimé dans les organes reproducteurs, en particulier dans l'utérus, le placenta et l'interface fœtale des femmes enceintes. Ainsi, en dehors de la transmission par gouttelettes et par contact, la possibilité d'une transmission mère-enfant et sexuelle existe également. L'angiotensine II (Ang II), l'Ang- (1−7) et l'ACE2 régulent le développement folliculaire et l'ovulation, modulent l'angiogenèse lutéale et la dégénérescence, et influencent également les changements réguliers du tissu endométrial et du développement embryonnaire. Compte tenu de ces fonctions, le SRAS-CoV-2 peut perturber les fonctions reproductrices féminines en régulant l'ACE2 [29]Il a été rapporté que le COVID-19 est généralement accompagné de niveaux élevés d'interleukine (IL) -6, d'IL-8, de facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α ) et d'autres cytokines, qui déclenchent unétat procoagulant défavorable au développement d'un blastocyste ou d'un fœtus dans un utérus humain normal. Une étude épidémiologique a démontré que les coronavirus pouvaient avoir des effets indésirables sur les fœtus et les nourrissons, y compris un retard de croissance intra-utérin un accouchement prématuré , un avortement spontané et même la mort [14].

Au cours de la pandémie COVID-19, la liaison du SRAS-CoV-2 au récepteur ACE2 neutralise la prééclampsie dans le système reproducteur des femmes enceintes et augmente le taux de mortalité [23] Compte tenu de cette considération, les effets régulateurs du COVID-19 sur l'ACE2 peuvent perturber les fonctions reproductrices féminines et induire l' infertilité , les troubles menstruels et la détresse fœtale [29]Dans le système reproducteur humain, en particulier dans les cellules germinales et somatiques des testicules, l'expression de l'ACE2 est élevée. De plus, la protéase transmembranaire sérine 2 (TMPRSS2), qui aide au processus de fusion virus-cellule, doit être présente. Cependant, l'expression de TMPRSS2 est rare dans le tissu testiculaire (15). Par conséquent, il y a des doutes quant à savoir si le testicule est un organe vulnérable dans COVID-19 [22] , [30] .

Les chauves-souris hébergent le plus grand nombre de coronavirus et semblent être immunisées contre les maladies à coronavirus [31] Les chauves-souris sont résistantes aux virus à ARN en raison de l'évolution de leur système immunitaire antiviral aux multiples facettes. L'évolution du système immunitaire a créé des réponses antivirales uniques chez ce mammifère. Cette évolution se produit au niveau des gènes et des protéines chez les chauves-souris. L'évolution du vol chez les chauves-souris et concomitante avec des virus infectieux a façonné sa réponse immunitaire distincte [32] , [33] .

Après l'émergence du COVID-19, le génome complet du SRAS-CoV-2 a été enregistré dans la base de données du National Center for Biotechnology Information (NCBI) (GenBank: MN908947.3). De plus, des informations sur la structure et le schéma de glycosylation des protéines et la communication avec les cellules hôtes ont été fournies par Wu et al. en 2020 [34] .

Structure du SRAS-CoV-2

Semblable à la plupart des autres bétacoronavirus, leur génome est composé d'environ 30 000 nucléotides. Quatre protéines structurales, dont les protéines N, M, S et E, et plusieurs NSP sont codées par le génome ( Fig. 1 ) [35] , [36] .

Fig. 1

Fig. 1 . Structure schématique du SARS-CoV-2. Le virus SARS-CoV-2 contient différentes protéines structurelles et non structurales.

Le matériel génétique du virus est enfermé dans une enveloppe lipidique. La capside est une couche de protéine, contenant la capside nucléaire ou les protéines N Les protéines N se lient à l'ARN viral simple brin positif et jouent un rôle important dans la réplication et la transcription du virus. Ces protéines aident le virus à prendre le contrôle des cellules hôtes. Protéine Mavec la plus grande quantité à la surface cellulaire du virus affecte l'assemblage viral. La protéine E est également une petite protéine membranaire qui est impliquée dans l'assemblage viral et l'interaction du virus avec la cellule hôte à travers la perméabilité de la membrane de la cellule hôte. Le dimère d'hémagglutinine-estérase (HE), qui est situé à la surface du virus, malgré son importance négligeable dans la réplication du virus, est considéré comme essentiel pour infecter la cellule hôte [36] La membrane virale est étudiée avec la glycoprotéine S qui donne aux coronavirus une apparence de couronne. Le nom du coronavirus est un dérivé du latin corona , décrivant sa structure caractéristique des projections de surface sur l'enveloppe virale lui donnant une apparence similaire à une couronne [9]Cette protéine glycosylée est la principale protéine d'interaction virale avec les cibles des cellules hôtes telles que l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), CD26, Ezrin , les cyclophilines et d'autres facteurs d'adhésion cellulaire De plus, la protéine S est importante pour l'adhésion cellulaire et la virulence virale [37] , [38] , [39] .

Mécanisme de l'infection COVID-19

Dans le SRAS-CoV et le SARS-CoV-2, la protéine S se lie à ACE2 en tant que son récepteur sur les cellules hôtes [40] L'analyse de la structure Cryo-EM a révélé que l' affinité de liaison de la protéine S à ACE2 dans le SRAS-CoV-2 est environ 10 à 20 fois plus élevée que celle de la protéine S du SRAS-CoV [41] Étant donné que le processus d'infection virale commence par l'interaction de la protéine S et de l'ACE2 sur la surface de la cellule hôte, cette étape est d'une importance particulière. Dans les études avec la présence de sérine protéase , le processus invasif du virus est facilité par la protéine S [42] , [43]Au cours de l'infection, les NSP, y compris l'ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp), la protéase de type 3C (3CLpro) et la protéase de type papaïne (PLpro) sont codées par le génome viral [42] , [43] . Une fois que le virus pénètre dans la cellule hôte, le génome viral (ARN positif simple brin) est libéré et, par conséquent, les protéines virales sont produites en utilisant le système de traduction des protéines de la cellule hôte. Les protéinases virales, dont 3CLpro et PLpro clivent les protéines en leurs formes effectrices [42] PLpro agit comme une enzyme désubiquitinante ou deubiquitinase et peut ubiquitinate certaines protéines de la cellule hôte, y compris l' interféron facteur 3 et le facteur nucléaire kappa B (NF-κB), entraînantimmunosuppression [42],[44]Pour produire plusd'ARN génomique viral, l'enzyme RdRp synthétise une matrice d'ARN à brin négatif de pleine longueur à utiliser dans les étapes suivantes (Fig. 2)[41].

Fig. 2

Fig. 2 . Représentation schématique de l'entrée et de la propagation du SRAS-CoV-2 dans les cellules hôtes.

La protéine virale S se lie au récepteur ACE2 de la cellule hôte. La sérine protéase 2 transmembranaire (TMPRSS2) clive la glycoprotéine virale S pour faciliter l'activation virale. Lorsque le virus pénètre dans la cellule par endocytose , une fente protéolytique est produite dans l'enveloppe virale, provoquant la libération du génome de l'ARN dans le cytoplasme. L'ARN est traduit par la machinerie hôte pour produire la réplicase et les protéines structurales. Les protéases de l'hôte et du SARS-CoV-2 clivent la réplicase en NSP telles que l'ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp). RdRp médie la réplication et l'amplification de l'ARN pour le SARS-CoV-2. Les polypeptides viraux et les NSP sont traduits à partir du génome viral en utilisant l'ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp). Le génome viral est également traduit en protéines structurelles (S, M et N) pour assembler unnouveau virus. La traduction des protéines M, E et S se produit dans le réticulum endoplasmique (ER), ce qui entraîne leur accumulation dans le compartiment ER-Golgi (ERGIC) ainsi que dans l'appareil cis-Golgi. La protéine N est produite dans le cytoplasme, qui est combiné avec le génome nouvellement généré pour former des ribonucléoprotéines (RNP). Au fur et à mesure que le nouveau virus est assemblé (virion mature), le virus est fusionné dans la membrane plasmique en utilisant les vésicules de l'ERGIC intermédiaire, et le virus est finalement libéré L'évolution sévère du COVID-19 et de l' immunopathologie du SRAS-CoV-2 peut être associée aux cellules monocytes-macrophages.

Thérapie antivirale pour COVID-19

Le COVID-19 est devenu une pandémie mondiale et s'est propagé à un rythme exponentiel et d'autre part, il n'y a toujours pas de médicaments efficaces pour traiter cette infection virale même si certaines options thérapeutiques non spécifiques existent [10] .

Tous les médicaments potentiels ayant une efficacité antivirale sur le SRAS-CoV-2 ont été répertoriés dans le tableau 2 .

Tableau 2 . Médicaments à efficacité antivirale sur le SRAS-CoV-2.

Non.DrogueL'objectif principalLa principale utilisation de la drogueRéférences
1 Chloroquine et Hydroxychloroquine Inhiber la glycosylation des récepteurs de l'hôte, le traitement protéolytique et l'acidification endosomale Paludisme et maladies inflammatoires chroniques, y compris le lupus érythémateux disséminé (sle) et la polyarthrite rhumatoïde (ra) [45]
2 Azithromycine Antibiotique à large spectre aux propriétés anti-inflammatoires a Variété d'infections des voies respiratoires, de la peau et des tissus mous acquises dans la communauté et des maladies sexuellement transmissibles. [46]
3 Lopinavir / Ritonavir Agit contre la protéase virale 3CL. VIH, SRAS, MERS [47]
4 Ribavirine Analogue de guanine SRAS, MERS [48]
Inhibition de l'ARN polymérase dépendante de l'ARN pour la réplication du génome viral
5 Tocilizumab Se lie spécifiquement aux récepteurs de l'IL-6 solubles et liés à la membrane (IL-6R), bloquant ainsi la signalisation de l'IL-6 et sa réponse inflammatoire médiée Maladies rhumatismales, telles que la polyarthrite rhumatoïde [49]
6 Baricitinib Inhibiteur de Jak kinas SRAS [50]
7 Remdesivir Inhibition de l'ARN polymérase dépendante de l'ARN Hépatite B et C, virus Ebola et Marburg, virus de l'immunodéficience humaine (VIH) [51]
8 Favipiravir Un analogue d'acide nucléique purine qui inhibe RdRp Arénavirus, Bunyavirus, Flavivirus et Filovirus provoquant la fièvre hémorragique et Ebola [52]
9 Abidol Inhiber la fusion des cellules virales dans la membrane cellulaire cible (inhibition de la protéine S-ACE2) et empêcher le virus de pénétrer dans la cellule cible Grippe, SRAS [53]
dix Ruxolitinib Inhibiteur de Janus kinase Myélofibrose intermédiaire ou à haut risque [54]
11 Teicoplanine Un lipoglycopeptide utilisé pour le traitement des infections bactériennes à Gram positif, en particulier dans les infections à staphylocoques Virus MERS-CoV et SRAS-CoV, ebola, grippe et hépatite C ainsi que flavivirus et VIH [55] , [56]
12 Ivermectine Renforce le système immunitaire en augmentant la production d'IL-1 et d'autres cytokines, ainsi que l'activation de la production d'anions superoxyde et l'augmentation de la réponse des lymphocytes aux mitogènes. Un médicament antifongique, des virus à ARN tels que le virus respiratoire syncytial (RSV), la dengue, la grippe, la rage et les virus Zika [57] , [58] , [59]
13 Corticostéroïde Propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives Syndrome de lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire et secondaire (HLH) et inflammation associée au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) [60] , [61]
14 Doxycycline Action inhibitrice sur les métalloprotéases et effets modulateurs des cytokines pro-inflammatoires IL-6, IL-8 et TNF-α Effets antibiotiques (action bactériostatique par inhibition de la synthèse protéique bactérienne, effets anti-inflammatoires, virus anti-ARN et ARDS [62] , [63]

5.1 Chloroquine et hydroxychloroquine

La chloroquine (CQ) et l'hydroxychloroquine (HCQ) ont des antécédents de longue date dans la prévention et le traitement du paludisme et le traitement des maladies inflammatoires chroniques , y compris le lupus érythémateux disséminé (LED) et lapolyarthrite rhumatoïde(PR)[64]HCQ est dérivé de CQ et les deux composés ont été utilisés pour traiter la maladie COVID-19[65].

Comparé au QC, le dérivé HQC a moins d'effets secondaires, d'interactions médicamenteuses et de toxicité [66] Des études sur des cellules Vero E6 ont montré que l' antipaludique CQ, entre sa concentration efficace demi-maximale (CE50) de 1,1 μM et ses concentrations efficaces maximales à 90% (EC90) de 6,9 ​​μM, est efficace contre le COVID-19 [67] . HCQ est plus efficace (EC50 5,47 μM) [65] Le mécanisme d'action des deux médicaments sur les cellules virales consiste à inhiber la glycosylation des récepteurs de l'hôte, le traitement protéolytique et l'acidification endosomale. CQ et HCQ, ont également des effets immunomodulateurs par l'atténuation de la production de cytokineset l'inhibition de l'autophagie et de l'activité lysosomale dans les cellules hôtes [68],[69]De plus, la réplication des acides nucléiques est inhibée par ces médicaments.

L'utilisation de CQ à fortes doses ou avec des macrolides peut provoquer des effets secondaires, y compris une toxicité cardiaque [70] Pendant ce temps, le bloc de branche, le bloc auriculo-ventriculaire incomplet ou complet , l'allongement de la torpille silencieuse (QT) et les «torsades de pointes» (une forme électrocardiographique spécifique de tachycardie ventriculaire polymorphe) et la cardiomyopathie (hypertrophie et insuffisance cardiaque congestive) peuvent être d'autres effets secondaires. , qui sont causées par CQ / HCQ chez les patients [71] . Les patients atteints de COVID-19 qui ont des maladies sous-jacentes antérieures, y compris le diabète, l'obésité et les maladies cardiovasculaires, sont plus à risque d'effets secondaires par prescription de CQ / HCQ [71] . Sur la base des informations fournies sur le CQ et le HCQ, ils n'étaient plus soutenus davantage pour le traitement du COVID-19. Cependant, étant donné la demande croissante pour ces deux médicaments et le nombre de personnes qui utilisent CQ et HCQ, ils doivent nécessairement tenir compte des effets cliniques et sociaux des effets auditifs à long terme [72] . Pour prouver l'efficacité et l'innocuité du CQ et du HCQ dans le traitement du COVID-19, près de vingt-trois essais cliniques ont été menés en Chine [73] , [74] , [75] . Malgré les effets secondaires de la CQ, le médicament indiqué pour être efficace dans le traitement et la guérison de 100 patients atteints de COVID-19 [74]Ces observations ont montré que ce médicament devait être prescrit à une dose de 500 mg deux fois par jour pendant 10 jours aux patients atteints de COVID-19 léger, modéré et sévère, qui n'étaient pas contre-indiqués dans la CQ.

Plusieurs études de traitement incohérentes ont montré que les effets secondaires cardiaques peuvent être augmentés avec l'HCQ et l' azithromycine [76] , [77] Le 24 avril 2020, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a publié une déclaration sur le traitement de la CQ et du HCQ pour le traitement du COVID-19 hors de l'hôpital ou des essais cliniques: «HCQ et CQ peuvent provoquer des rythmes cardiaques anormaux tels qu'un QT prolongé et la tachycardie ventriculaire . "La FDA a noté que l'allongement de l'intervalle QT est plus fréquent chez les personnes recevant de l'azithromycine et celles souffrant de maladies cardiaques ou rénales sous-jacentes [78] .

Une étude controversée récente de Prodromos et al., Sur les effets secondaires possibles du HCQ chez les patients atteints de COVID-19, a révélé que non seulement l'azithromycine HCQ n'est pas cardiotoxique et ne provoque pas d'arythmie cardiaque et de mortalité, mais protège également le cœur en réduisant le cholestérol, thrombose et arythmie chez les patients traités [79] .

Les études cliniques de CQ et HCQ dans l'infection COVID-19 ont rapporté des résultats contradictoires. Des preuves de certitude modérée suggèrent que le HCQ, avec ou sans azithromycine, manque d'efficacité pour réduire la mortalité à court terme chez les patients hospitalisés avec COVID-19 ou le risque d'hospitalisation chez les patients ambulatoires atteints de COVID-19 [80] .

Malgré des résultats in vitro prometteurs , la dernière mise à jour des essais contrôlés randomisés (ECR) internationaux pour les traitements COVID-19 lancés par l'OMS a conclu que le HCQ avait peu ou pas d'effet sur la mortalité globale, le début de la ventilation et la durée du séjour à l'hôpital chez les patients hospitalisés. , alors que l’efficacité potentielle au stade précoce des maladies doit être confirmée [66]En résumé, bien que le CQ ou le HCQ aient été promus comme médicaments anti-COVID-19 potentiels, les preuves de leur efficacité clinique sont insuffisantes dans le COVID-19. La FDA a révoqué l'autorisation d'utilisation d'urgence (EUA) pour CQ et HCQ car les risques connus l'emportent sur les avantages potentiels de leur utilisation. Étant donné que la CQ et ses dérivés affectent une multitude de mécanismes dans le poumon, des études supplémentaires sont nécessaires pour identifier des médicaments structurellement similaires qui sont sans danger dans les maladies virales associées, y compris le COVID-19 [81] .

5.2 Azithromycine

Bien que la prépondérance des preuves indique qu'il n'y a aucun avantage de HCQ pour traiter COVID-19, moins d'études ont évalué l'azithromycine avec HCQ, un antibiotique à large spectre avec des propriétés anti-inflammatoires [82] L'azithromycine est un composé antibactérien, qui présente des propriétés anti-inflammatoires significatives contre l'inflammation induite par les lipopolysaccharides bactériens (LPS) dans la pneumonie [83] , [84] Selon une étude de Stellari et al., Le prétraitement des patients atteints de COVID-19 avec de l'azithromycine peut réduire considérablement la bioluminescence pulmonaire induite par le LPS et l' infiltration des cellules des voies respiratoires , réduire la concentration de cytokines pro-inflammatoires danslavage bronchoalvéolaire et inhiber la translocation nucléaire de NF-κB [84]Des études sur l' activité antivirale de l'azithromycine ont également été menées sur des virus à ARN tels que levirus Zika, le rhinovirus et le SARS-CoV-2. Dans le cas du COVID-19, cet antibiotique n'a eu aucun effet direct sur le processus de guérison des patients, tandis que certains scientifiques ont suggéré que les propriétés antibactériennes de l'azithromycine ont été cliniquement efficaces dans le traitement expérimental du syndrome respiratoire aigu sévère, qui survient chez les patients atteints de COVID-19[82]Cependant, toutes les directives thérapeutiques actuelles ne s'entendent pas sur l'utilisation de l'azithromycine pour améliorer la pneumonie communautaire[82],[85]Néanmoins, certains rapports indiquent que les hôpitaux ont commencé à inclure l'azithromycine avec CQ ou HCQ pour traiter les patients atteints de COVID-19 [86] .

Sur la base de la dualité, il est nécessaire que la pharmacologie clinique et les caractéristiques de l'azithromycine puissent être prises en compte dans les essais cliniques seuls ou en association avec d'autres agents pour garantir son efficacité dans le traitement des patients atteints de COVID-19 et pour augmenter la probabilité d'atteindre un protocole de traitement définitif. [86] .

Dans les études menées sur des patients atteints de COVID-19, les données précliniques ont montré que la consommation de 600 mg de HCQ par jour était efficace chez 70% des patients (n = 20). L'utilisation de l'azithromycine a également augmenté l'effet thérapeutique de l'HCQ [87] L'azithromycine, en tant que base faible, possède des propriétés antimicrobiennes et est couramment utilisée pour traiter les patients atteints de troubles pulmonaires chroniques [60] .

5.3 Lopinavir / ritonavir

Le lopinavir et le ritonavir (LPV / r ou Kaletra) ont été approuvés par la FDA en 2000 pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine 1 (VIH-1) [88] Le LPV agit contre la protéase virale 3CL [89] , [90] . Deux concentrations sériques de LPV, dont 9,6 µg / mL (niveau maximal) et 5,5 µg / mL (niveau minimal) ont été efficaces dans l'inhibition du SRAS-CoV [91] Le lopinavir-1 est un inhibiteur de la protéase du VIH et est généralement administré avec un autre inhibiteur de la protéase (ritonavir). Après l'entrée des particules virales dans les cellules, le LPV bloque l'étape de post-entrée dans le MERS-CoV et inhibe son cycle de réplication [92] .

Le ritonavir augmente la concentration sérique de LPV en inhibant le cytochrome P450 [93] . De plus, en augmentant la concentration sérique du LPV, le ritonavir inhibe le métabolisme du LPV médié par le CYP3A. L'association LPV / r a montré que l'activité antivirale est toujours similaire à celle du LPV seul, ce qui suggère que l'effet est largement influencé par le LPV [90] , [94] .

Des études in vitro ont montré que le lopinavir a une activité antivirale dans le SRAS-CoV et le MERS-CoV [92] , [93] , [95] , les patients atteints du SRAS-CoV ont donc été traités par LPV / r. Les sorties ont montré des résultats cliniques favorables par rapport au groupe témoin qui n'a pas reçu de LPV / r. Bien que XT Ye et al. ont rapporté que Kaletra ou LPV / r peuvent être plus efficaces pour traiter les infections au COVID-19 [96] , d'autres études sont nécessaires à plus grande échelle pour clarifier son efficacité.

Pour une évaluation plus approfondie du LPV dans les aspects épidémiologiques et cliniques, le LPV a été prescrit à dix patients atteints de COVID-19. Bien sûr, le médicament a été arrêté chez trois patients en raison d'effets secondaires. Après l'administration de Kaletra, les taux de potassium, d'albumine et de lymphocytes ont augmenté. De plus, le nombre d'éosinophiles est revenu à sa plage normale. Pendant ce temps, après l'administration de lopinavir, une augmentation du nombre d'éosinophiles peut être un signe d'amélioration chez les patients atteints de COVID-19 [97] .

5.4 Ribavirine

En raison de sa disponibilité et de son faible coût, la ribavirine est utilisée comme médicament pour traiter les infections à coronavirus [98] La ribavirine est un analogue de la guanine et peut inhiber l'ARN polymérase dépendante de l'ARN viral Son activité approuvée contre d'autres coronavirus en fait un candidat potentiel pour le traitement COVID-19.

Les défis liés à l'administration de la ribavirine pour le traitement des infections par le SRAS-CoV et le MERS-CoV ont été étudiés en 2003 et 2013, respectivement. Ces résultats ont conduit à son évaluation comme controversée pour le traitement des infections au COVID-19 [98] . Pour traiter le SRAS-CoV à l'aide de la ribavirine, une étude in vitro a révélé qu'une thérapie combinée avec des concentrations élevées de ribavirine (par exemple, 1,2 à 2,4 g par voie orale toutes les 8 h) est nécessaire pour inhiber la réplication virale [99] Parmi 30 essais cliniques sur la ribavirine, 26 études ont montré l'inefficacité du traitement contre l'infection par le SRAS-CoV et dans 4 études, certains effets indésirables, notamment une toxicité hématologique et hépatique, ont été observés [99] .

Pour le traitement du MERS par la ribavirine et en association avec des interférons , aucun effet perceptible sur les résultats cliniques ou la clairance virale n'a été démontré [100] , [101] . Parmi les études possibles liées aux procédures de traitement COVID-19, l'approche de combinaison de médicaments utilisant la ribavirine est largement utilisée. De plus et selon les preuves disponibles, l' activité antivirale in vitro de la ribavirine contre la souche WIV04 du SRAS-CoV-2 a été démontrée [67] , [98] .

Le potentiel médicamenteux à faibles doses est bien géré grâce aux synergies thérapeutiques [67] , [98] . En outre, l'efficacité et l'innocuité de l'association interféron bêta-1b (IFN-β1B), Kaletra et ribavirine pour le traitement des patients atteints de COVID-19 ont été évaluées [102] . L'étude a été menée dans la phase II des essais cliniques sur des patients adultes atteints de COVID-19 dans six hôpitaux de Hong Kong. De plus, le projet était une étude multicentrique, prospective, ouverte et randomisée. Dans cette étude, l'association du lopinavir, du ritonavir, de la ribavirine et de l'interféron-β1B (IFN-β1B) a été prescrite. Le critère d'évaluation principal était le moment de fournir un écouvillon nasopharyngé négatif pour la RT-PCR.

Par rapport à d'autres stratégies de traitement COVID-19, l'administration de trois médicaments a été efficace pour raccourcir la période d'hospitalisation des patients aigus et légers à modérés atteints de COVID-19, la réduction des symptômes et la durée de l'excrétion virale. Pendant ce temps, la présence d'IFN-β1B comme squelette d'un double traitement antiviral était justifiée [102] .

5.5 Tocilizumab

Le tocilizumab (TCZ) ou Actemra est un anticorps monoclonal largement utilisé dans le traitement des maladies rhumatismales telles que la polyarthrite rhumatoïde. Le TCZ est l'un des médicaments approuvés aux États-Unis le 30 août 2017 pour le syndrome de libération de cytokines potentiellement mortel causé par l'immunothérapie des cellules T des récepteurs antigéniques chimériques (CAR) [103]L'interleukine-6 ​​(IL-6) est fortement exprimée chez les patients atteints du SRAS et du MERS ainsi que du COVID-19[104],[105],[106] . Le TCZ peut être prescrit aux patients atteints de COVID-19 qui présentent un risque de tempête de cytokines . TCZ en tant qu'anticorps monoclonal humain recombinantse lie aux récepteurs IL-6 solubles et membranaires (IL-6R), et arrête les signaux IL-6 et la production de molécules inflammatoires intermédiaires [107] . Le TCZ est considéré comme une option pharmaceutique pour le traitement des patients atteints de COVID-19, cependant, pendant les procédures de traitement, les cliniciens doivent évaluer l'innocuité et l'efficacité du TCZ.

Lors de l'administration de TCZ chez les patients atteints de COVID-19, les paramètres de dépistage et de surveillance, en particulier le test de tuberculose latente (TB), doivent être effectués par test de libération d' IFN-g (IGRA) avant et pendant le traitement. Les études sur les essais de phase III associés au TCZ ont révélé qu'il sera crucial dans la réduction des symptômes respiratoires sévères chez les patients atteints de COVID-19 [108] .

Pendant le traitement des patients avec COVID-19 par thérapie TCZ, certains paramètres de laboratoire, y compris les concentrations de protéine C-réactive (CRP) et d'IL-6, doivent être évalués avant et après le traitement par TCZ. De plus, le TCZ a été utilisé avec la méthylprednisolone chez certains patients atteints de COVID-19. Les études ont montré que le niveau d'IL-6 diminuait chez les patients après avoir pris du TCZ, tandis que le niveau d'IL-6 augmentait de manière significative chez les patients qui n'étaient pas traités par TCZ. Le TCZ semble être une option de traitement efficace chez les patients atteints de COVID-19 à haut risque de tempête de cytokines. Pendant ce temps, une détermination de dose répétée de TCZ est recommandée pour les patients avec une IL-6 élevée [107] .

5.6 Baricitinib

Le baricitinib est l'un des principaux produits pharmaceutiques recommandés pour le traitement de la pneumonie associée au COVID-19 [68] , [109] . Ce composé est connu comme un médicament sûr avec une forte affinité pour les cellules infectées [68] En ce qui concerne le virus du SRAS , le récepteur le plus important pour la liaison à la glycoprotéine S était l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) dans les cellules humaines. Dans le SRAS-CoV-2 et en raison de la similitude structurelle de la glycoprotéine S avec celle trouvée dans le virus du SRAS, ACE2 joue le principal récepteur de l'entrée virale. Ce récepteur viral est largement présent dans les cellules rénales, le cœur, les vaisseaux sanguins et en particulier dans les cellules épithéliales alvéolaires AT2 pulmonaires [110]Ces cellules sont sujettes aux infections virales telles que le SRAS, elles sont donc efficaces pour la reproduction et la transmission de particules virales par endocytose [68] , [111] .

Le SRAS-CoV-2 envahit et pénètre dans la cellule par endocytose. Deux facteurs promoteurs importants de l'endocytose sont deux kinases, dont la protéine kinase 1 associée à l'AP-2 (AAK1) et la kinase associée à la cycline G (GAK) [112] , [113] . Les inhibiteurs de kinase tels que le baricitinib empêchent l'entrée de particules virales dans les cellules hôtes et l'assemblage des particules virales, réduisant ainsi l'infection virale [114] . Pour atteindre une dose inhibitrice dans le plasma, il suffit de prescrire 2 à 4 mg / jour de baricitinib [68] Pendant ce temps, en raison des risques posés par la bacitracinechez les patients atteints de COVID-19, ce ne sera pas un médicament efficace pour traiter le COVID-19. Certaines études ont démontré que le baricitinib ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombre de neutrophiles et de lymphocytes est inférieur à 1 × 10 9 cellules / L et 0,5 × 10 9 cellules / L, respectivement [115] , [116] La progression de l'infection chez les patients atteints de COVID-19 peut être affectée par une lymphocytopénie . Le baricitinib provoque une anémie chez plusieurs patients. En outre, l'incidence de l'anémie peut survenir chez les patients non survivants atteints de COVID-19 avec une probabilité de 26%. Par conséquent, l'utilisation du baricitinib dans COVID-19 peut réduire davantage le nombre de patients [117] .

Selon les statistiques, le niveau de créatine kinase (normal: <  175 U / L) chez les patients prenant de la bacitracine dépassait le niveau autorisé. Alternativement, des taux élevés de CK présentent un risque d'initier un traitement par baricitinib [117] . Il existe des données limitées sur les effets potentiels de la bacitracine chez les personnes âgées de plus de 75 ans. Dans les études menées par Zhou et al., La mortalité était plus élevée chez les patients âgés [115] .

La co-infection, ainsi que le risque de réactivation d'infections latentes, est un risque important dans la prise en charge du COVID-19 [118] Des études ont montré que le baricitinib réactive les virus, y compris les souches de virus varicelle-zona , herpès simplex et Epstein-Barr. Il existe également un risque de réactivation d'infections latentes. Zhou et coll. ont prouvé qu'environ 50% des patients atteints de COVID-19 ont également présenté une infection secondaire [115] .

5.7 Remdesivir

Le remdesivir , officiellement connu sous le nom de GS-5734 avec une structure similaire au ténofovir alafénamide , est un analogue nucléotidique de l'adénosine 5-monophosphate[119]Cette molécule a une activité antivirale à large spectre contre les virus des hépatites B et C, Ebola et Marburg[120], ainsi que contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)[121]Cet agent a été initialement approuvé lors du processus de criblage pour son activité antivirale contre les coronaviridae et les flaviviridae Avec l'avènement du virus Ebolaet d'autres recherches sur le médicament efficace, les chercheurs ont découvert que le remdesivir peut être un composé efficace pour traiter l'infection par le virus Ebola en raison de sa faible CE50 et de sa sélectivité de la polymérase de l'hôte contre le virus Ebola [122]Pendant ce temps,desétudesinvitroetin vivosur le remdesivir ont montré une activité d'inhibition antivirale contre le SRAS-CoV-2[123]Le mécanisme d'action du remdesivir est l'interférence avec l'activité RdRp par l'inhibition de la réplication du virus[123]En présence de cette molécule pharmaceutique, la prolongation de l' ARN viral est empêchée[120]Le premier cas de COVID-19 à Washington, aux États-Unis, a été traité avec compassion par l'administration intraveineuse (IV) de remdesivir pour arrêter la progression de la pneumonie au jour 7 de l'hospitalisation [124] . Des études ont montré que le remdesivir est un traitement potentiel du COVID-19 en raison de son activité in vitro puissante et à large spectre contre plusieurs souches de SRAS-CoV-2 avec des valeurs EC50 et EC90 de 0,77 μM et 1,76 μM, respectivement [125] , [126] .

Malgré les effets secondaires, le remdesivir a donné des résultats acceptables pour le traitement des patients atteints de COVID-19. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour prescrire du remdesivir avec des effets secondaires minimes chez les patients atteints de COVID-19 [123] . Une étude in vivo chez des souris infectées par le MERS-CoV a montré que le remdesivir est un médicament efficace dans la prévention de l'hémorragie pulmonaire et est capable de réduire le titre viral [90] . Cependant, il ne faut pas négliger le fait que le remdesivir n'a pas été initialement conçu pour cibler le COVID-19 [120] .

Pour évaluer l'innocuité et la pharmacocinétique du remdesivir, le médicament a été évalué en doses uniques et multiples associées à un essai clinique de phase I. Les résultats ont révélé que la perfusion IV de 3 à 225 mg de remedsivir ne présentait aucun risque indésirable pour les reins ou le foie [127] . Le remdesivir a été approuvé par la FDA le 1er mai, par le Japon le 7 mai 2020, puis par divers pays européens et le Canada [128] . Des études complémentaires sont nécessaires sur sa prescription sûre et efficace chez les enfants et les femmes enceintes.

Depuis le 19 avril 2020, plusieurs études ont été menées aux États-Unis pour étudier l'effet du remdesivir sur le traitement des patients atteints de COVID-19. Dans une étude récente de Grein et al., L'efficacité du remdesivir a été évaluée chez 61 patients atteints de COVID-19. Plusieurs effets indésirables modérés tels qu'une insuffisance rénale, une éruption cutanée, une diarrhée, une augmentation des enzymes hépatiques et une hypotension ont été rapportés chez 32 patients. En outre, 12 patients ont présenté des effets secondaires graves, notamment un choc septique , un syndrome de dysfonctionnement multi-organes, une hypotension et une lésion rénale aiguë De plus, le traitement a été arrêté chez quatre patients en raison d'une détérioration de l'insuffisance rénale préexistante et de plusieurs organes ainsi que d'une augmentation des transaminaseschez deux patients, dont un patient avec une éruption maculopapuleuse [129].

5.8 Favipiravir

Le favipiravir est un analogue d'acide nucléique purique et un dérivé de pyrazine carboxamide (6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazine carboxamide). Auparavant, le favipiravir était connu sous le nom de T-705-RTP qui est lié au promédicament ribosylé et phosphorylé , qui forme intracellulairement le métabolite actif favipiravir-ribofuranosyl-5'-triphosphate (Favipiravir-RTP). Au Japon, le favipiravir est prescrit comme médicament antiviral à large spectre pour traiter la grippe. Une étude a montré que la concentration inhibitrice demi-maximale (CI50) du favipiravir peut inhiber RdRp du virus de la grippe, alors que les sous-unités ADN polymérases humaines α, β et γ ne sont pas inhibées par le favipiravir jusqu'à 100 µg / mL[130].

Le favipiravir est efficace dans l'inhibition des virus à ARN, y compris l' arénavirus , le bunyavirus , les flavivirus et les filovirus provoquant la fièvre hémorragique [131]Avec l'émergence du virus Ebola, le favipiravir a été utilisé pour traiter les patients, ce qui a montré des effets significatifs sur le traitement de la maladie[132]Certaines études ont été menées sur le traitement du COVID-19 par le favipiravir. Dans une étude, Wang et al. ont démontré que le favipiravir nécessite une concentration thérapeutique élevée par rapport au remdesivir (CE50= 61,88 μM)[67]Cependant, dans les précédentsin vivodes études chez des souris infectées par le virus Ebola, le favipiravir a montré une efficacité considérable dans la réduction de la réponse virale et de la mortalité [133] , [134] .

Dans un essai non randomisé, 80 patients atteints de COVID-19 ont été traités par favipiravir. Dans ce groupe de patients, la durée du traitement était plus courte que dans le groupe témoin traité par LPV / r [135] .

5.9 Abidol-umifénovir

L'un des agents antiviraux approuvés en Chine et en Russie est Abidol. Ce composé agit contre un grand nombre de virus enveloppés et non enveloppés tels que les virus de la grippe, du SRAS et de Lassa [136] , [137] . Abidol exerce ses propriétés antivirales en inhibant la fusion des particules virales dans la membrane cellulaire cible et en empêchant le virus de pénétrer dans la cellule cible [137] . Il y a eu peu de rapports sur l'effet de ce médicament sur les patients atteints de COVID-19.

Un nombre limité d'études COVID-19 rapportent des données sur des patients recevant du LPV / r et de l' arbidol . Il est difficile de déterminer si les patients se sont rétablis naturellement ou si le processus de guérison est associé aux médicaments. Des études de Zhen Zhu et al. ont montré que la monothérapie à l' arbidol est plus efficace que le LPV / r pour le traitement des patients atteints de COVID-19 [136] . Contrairement à cela, Deng's a rapporté que l'efficacité du LPV / r seul est supérieure à la combinaison d'arbidol et de LPV / r pour le traitement des patients atteints de COVID-19 [138] .

5.10 Ruxolitinib

Le ruxolitinib est couramment utilisé pour traiter les patients atteints de myélofibrose à risque intermédiaire ou élevé [21] . Le ruxolitinib en tant qu'inhibiteur de la Janus kinase (JAK) a été prescrit dans un essai clinique de phase III chez des patients atteints de COVID-19 associé à une tempête de cytokines. Cependant, en raison des vastes effets immunosuppresseurs des inhibiteurs de la JAK kinase, le National Institute of Health (NIH) des États-Unis n'a pas recommandé l'application du ruxolitinib pour contrôler la tempête de cytokines chez les patients atteints de COVID-19 [58] .

5.11 Teicoplanine

La teicoplanine est un lipoglycopeptide utilisé pour traiter les infections bactériennes à Gram positif, en particulier dans les infections à staphylocoques. Certaines études ont montré que cette protéine peut montrer une activité antivirale contre les coronavirus tels que le MERS-CoV et le SARS-CoV. En outre, plusieurs études ont été menées sur l'effet de la teicoplanine sur les virus Ebola, grippe et hépatite C ainsi que sur les flavivirus et le VIH [55] , [56] .

Selon une étude de Zhou et al. sur les coronavirus, la teicoplanine inhibe le clivage à pH bas de la protéine de pointe virale au début du cycle de vie viral Le mécanisme d'action est l'inhibition de la cathepsine L dans les endosomes tardifs et empêche par conséquent la libération d' ARN viral génomique et le cycle de réplication. Une étude in vitro a montré que 1,66 µM de teicoplanine est nécessaire pour inhiber la réplication de 50% des virus (IC50). La comparaison des conditions in vitro et in vivo a révélé qu'une concentration sanguine plus élevée (8,78 µM) de teicoplanine est nécessaire pour réduire le pH sanguin chez l'homme [58] , [139]Sur la base de la similitude entre le processus infectieux du SRAS-Cov-2 et d'autres souches de coronavirus, la teicoplanine a été utilisée comme agent thérapeutique potentiel [139] .

5.12 Ivermectine

L'ivermectine est un antifongique prescrit comme traitement des larves migratrices cutanées [57]L'ivermectine stimule le système immunitaire en augmentant la production d'IL-1 et d'autres cytokines, ainsi qu'en activant la production d'anions superoxyde et en augmentant la réponse des lymphocytes aux mitogènes[58]L'ivermectine s'est avérée efficace dans le traitement des infections causées par des virus à ARN tels que le virus respiratoire syncytial , la dengue, la grippe, la rage et les virus Zika[59], [140] .

L'ivermectine inhibe la réplication du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) en inhibant l'interaction de l' intégrase du VIH-1 et de l' hétérodimère α / β1 de l' importine . Notamment, l'importine est responsable de l'importation nucléaire d'intégrase [58] .

Dans une étude in vitro menée par Caly et al., L'ivermectine a été utilisée comme inhibiteur potentiel de la réplication du SRAS-CoV-2. Ils ont montré que l'ajout de 5 μM d'ivermectine à des cellules Vero / hSLAM infectées par le virus était capable de réduire le taux d'ARN du SARS-CoV-2 d'environ 5000 fois, par rapport aux témoins en 48 h [140] .

Selon une autre étude de Chaccour et al., La prescription concomitante de HCQ et d'ivermectine pourrait être efficace pour traiter le COVID-19. Cela pourrait être lié au mécanisme d'action des deux médicaments. HCQ empêche l'entrée de particules virales dans les cellules hôtes dans la première phase de l'attaque virale, tandis que l'ivermectine empêche la réplication du génome du virus [57] . De plus et dans ce contexte, l'ivermectine semble être un médicament immunosuppresseur sans interactions médicamenteuses indésirables. Cependant, aucune étude in vitro ou in vivo n'a été menée à cet égard.

Dans une étude d'Alam et al., L'ivermectine associée à la doxycycline a été appliquée pour traiter des patients atteints de COVID-19. Dans cette recherche, 100 patients (64 hommes et 36 femmes) ont été recrutés avec des critères d'inclusion et d'exclusion prédéfinis. Pendant les médicaments, tous les patients ont été testés deux fois (4 et 18 jours après le début du traitement). Sur la base des résultats obtenus par RT-PCR et d'autres méthodes de dépistage, l'association d'ivermectine et de doxycycline a permis une meilleure clairance virale chez les patients atteints de COVID-19 présentant des symptômes légers et modérés [141] .

Dans une autre étude de Rahman et al., Une comparaison a été faite sur la clairance virale entre l'ivermectine avec doxycycline et HCQ avec azithromycine chez les patients atteints de COVID-19. Un groupe de patients a reçu de l'ivermectine avec de la doxycycline et un autre groupe a reçu du HCQ avec de l'azithromycine. Sur la base des résultats des tests PCR, la clairance virale de l'ivermectine avec la doxycycline était plus efficace que l'HCQ avec l'azithromycine [142] .

5.13 . Doxycycline

Les propriétés anti-inflammatoires de la doxycycline et d'autres composants de la tétracycline ont été démontrées pour plusieurs maladies inflammatoires des voies respiratoires telles que le SDRA. La doxycycline (un dérivé semi-synthétique de la tétracycline) semble être une alternative valable à l'azithromycine. En effet, en plus de ses effets antibiotiques bien définis (action bactériostatique par inhibition de la synthèse protéique bactérienne) études in vitro ont montré que la doxycycline a des effets anti-inflammatoires faibles (20-40 mg / jour) et élevés (100 ou 200 mg / jour) ayant une action inhibitrice sur les métalloprotéases, en particulier la MMP-9, qui est probablement nécessaire pour l'entrée virale initiale dans la cellule. La doxycycline module également les cytokines pro-inflammatoires IL-6, IL-8 et TNF-α [62][63] . De plus, la doxycycline à faible dose inhibe l'expression de CD147 / EMMPRIN, ce qui peut être nécessaire pour l'entrée du SARS-CoV-2 dans les lymphocytes T. L'analyse structurale démontre que la doxycycline a le potentiel d'inhiber PLpro et 3CLpro, qui sont tous deux essentiels pour la réplication virale et le cycle de vie [143] .

Compte tenu des risques associés à l’association de l’ hydroxychloroquine et de l’azithromycine, la doxycycline pourrait être une meilleure alternative à l’azithromycine [63]Paul A et al., Ont rapporté une série de quatre patients atteints d'une infection au COVID-19 et d'une maladie pulmonaire à haut risque connue qui ont été placés sous des doses standard de doxycycline pendant une période de 5 à 14 jours. Les patients ont été initiés à un traitement par doxycycline. Une dose antimicrobienne standard de doxycycline (100 mg deux fois par jour ou par jour) a été administrée à quatre patients dans cette série de cas. Il est difficile d'établir un lien de causalité définitif entre l'utilisation de la doxycycline et une guérison accélérée ou une diminution de la morbidité due à une infection par le SRAS-CoV-2 dans une petite série de cas. Les patients présentaient un certain nombre de caractéristiques à haut risque, prédictives d'une maladie grave et d'un risque accru de mortalité. Il n'y a eu aucune utilisation concomitante d'autres antibiotiques, antiviraux, antipaludiques, zinc, ou tout supplément supposé être bénéfique dans le traitement du SRAS-CoV-2 chez ces quatre patients. Ces cas rapportés étaient la première relation corrélative entre la doxycycline et la réduction potentielle de la gravité des symptômes chez les patients COVID-19. Malgré l'innocuité de la doxycycline, l'utilisation générale de ce médicament n'est pas recommandée pour le traitement des patients atteints de COVID-19, sauf sous la direction et la supervision directes d'un médecin.[143] .

5.14 Corticostéroïdes et anti-inflammatoires non stéroïdiens

Le rôle des corticostéroïdes dans le traitement du COVID-19 est controversé. La prescription de corticostéroïdes dans le syndrome de lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire et secondaire (HLH) et le traitement de l'inflammation associée au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) a conduit à l'application de ces médicaments pour le traitement du COVID-19 [60] . Il n'existe actuellement aucune preuve concluante de l'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pour le traitement des patients atteints de COVID-19, alors que les corticostéroïdes sont considérés comme utiles dans les premiers stades aigus de l'infection [144]Les corticostéroïdes peuvent réduire les réponses inflammatoires dans le SDRA; cependant, les effets secondaires des AINS, y compris la possibilité d'infections secondaires et une altération de la clairance virale, peuvent les exclure des options de traitement [144] , [145] .

Immunothérapie du COVID-19

En immunothérapie, les composants du système immunitaire sont utilisés pour combattre l'agent pathogène. L'immunothérapie a fourni une réponse appropriée pour traiter le cancer et les infections virales. Pendant ce temps, quelques défis pour le traitement des patients atteints de COVID-19, y compris une réponse immunitaire virale dysfonctionnelle et une inflammation sévère doivent être envisagés. Le renforcement du système immunitaire à l'aide de substances stimulant le système immunitaire présente des avantages dans le traitement du COVID-19. Le développement de nouveaux immunosuppresseursles thérapies visant à cibler les infections virales et à modifier les réponses immunitaires dysfonctionnelles pourraient améliorer les résultats cliniques des patients atteints de COVID-19. Cette nouvelle approche a été baptisée «immunothérapie COVID-19», qui est l'une des nouvelles approches de traitement avec une variété de potentiels. Plusieurs méthodes telles que la thérapie plasmatique et la thérapie par cytokines peuvent être utilisées comme stratégies immunothérapeutiques COVID-19.

6.1 .Thérapie plasma

À mesure que de nouveaux antibiotiques, antiviraux et vaccins sont apparus, l'utilisation de sérum ou de plasma de convalescence comme traitement de première ligne a diminué (149).

Les sérums des patients infectés récupérés contiennent de nombreux anticorps contre les pathogènes. Dans cette méthode de traitement, le sérum du patient est perfusé au patient récemment infecté avec le même agent pathogène, de sorte que les anticorps spécifiques neutralisent l'agent pathogène chez le receveur [146] .

Lors de l'épidémie du virus Ebola en 2014 et du SRAS en 2002, la thérapie plasmatique a été proposée comme traitement expérimental contre ces infections virales [147] , [148] , [149] Certaines évaluations ont été effectuées pour analyser l'efficacité clinique du plasma, du sérum ou des immunoglobulines hyper - immunes de convalescence pour le traitement des infections respiratoires aiguës virales sévères , y compris celles dues au coronavirus du SRAS , à la grippe espagnole A (H1N1), à la grippe aviaire A (H5N1) et à la pandémie. grippe A (H1N1) en 2009 [118]Dans tous les cas, les immunoglobulines hyper-immunes ont pu démontrer une réduction statistiquement significative des probabilités de mortalité chez les personnes traitées par plasma ou sérum de convalescence [151] . Au cours de l'infection par le SRAS-CoV, on pensait que le plasma de convalescence améliorait le devenir des patients infectés. Des études antérieures sur des patients infectés par le SRAS-CoV suggéraient que le plasma de convalescence pouvait être utile pour les patients atteints du SRAS, ce qui a montré une amélioration de la survie et a entraîné une durée d'hospitalisation plus courte. Un protocole pour l'application du plasma de convalescence comme option thérapeutique pour le MERS a été suggéré [152] La récente flambée de maladie à virus Ebola(EVD) en Afrique de l'Ouest a été la pire jamais vue. Au 9 septembre 2015, un total de 28 183 cas et 11 306 décès avaient été signalés. Le haut létalité(40–60%) souligne la nécessité de traitements efficaces spécifiques à la MVE. De telles interventions faciliteraient la recherche rapide des contacts des patients et la mise en œuvre de mesures pour contrôler la propagation d'une épidémie. L'OMS a donné la priorité à l'évaluation du traitement avec du sang total ou du plasma en convalescence provenant de patients qui se sont rétablis de la MVE. Un tel traitement a été utilisé avec succès pour d'autres maladies infectieuses graves avec des garanties appropriées. En 1995, la plus grande série de cas concernait huit patients qui ont été traités avec du sang total en convalescence pendant l'épidémie de MVE à Kikwit dont sept patients ont survécu. Cependant, il n'a pas été possible d'évaluer si le faible taux de létalité était dû à un traitement par sang total en convalescence ou à d'autres facteurs,[153] .

Dans la pandémie de Covid-19, la thérapie plasmatique a été utilisée pour traiter les patients atteints de COVID-9 [154] . Dans une étude initiale, cinq patients atteints de COVID-19 avec ARDS ont subi une thérapie plasmatique et les résultats cliniques ont été comparés avant et après une transfusion de plasma convalescent (CP). Les résultats ont montré une amélioration de l'état clinique des patients [154] . En raison des limites de l'échantillon et de la conception expérimentale, il n'est pas possible de donner une opinion définitive sur l'efficacité potentielle de ce type de traitement et davantage d'observations cliniques seront nécessaires.

Dans une étude de Duan et al. dans dix cas adultes sévères, les résultats ont montré qu'une dose de 200 mL de CP était bien tolérée et pouvait augmenter ou maintenir significativement les anticorps neutralisants à un niveau souhaitable. Ce traitement était capable de réduire la virémie en 7 jours. Après l'application de cette méthode de traitement, les symptômes cliniques et paracliniques se sont améliorés rapidement en 3 jours. Des études radiologiques ont également montré divers degrés d'absorption des lésions pulmonaires en 7 jours. Selon ces observations, la CP peut être attendue comme une option vitale chez les patients atteints de COVID-19 sévère[155].

6.2 Immunothérapie à base de cytokines

L' immunothérapie à base d' interféron (IFN) pourrait être un choix sûr pour les patients atteints de sclérose en plaques (SEP) présentant une activité de la maladie légère à modérée pendant la pandémie de COVID-19. Au premier stade de la maladie virale, l'expression des IFN pourrait être une réponse immunitaire innée appropriée au virus. Par la suite, la principale réponse immunitaire au virus est médiée par les lymphocytes, les monocytes et les macrophages. Les IFN induisent une interférence avec la réplication virale et des preuves antérieures suggèrent que l'IFN-β est légèrement efficace dans les modèles animaux de MERS-CoV lorsqu'il est utilisé avec le lopinavir et le ritonavir , de sorte que la capacité de l'IFN-β à traiter le COVID-19 pourrait être une enquête utile [ 156]La prescription d'IFN aux premiers stades du COVID-19 peut susciter une réponse antivirale plus forte et empêcher la propagation de l'infection à d'autres cellules. Cependant, l'utilisation d'IFN dans la phase sévère de la réponse immunitaire peut déclencher une hyperactivation de la réponse immunitaire et intensifier la tempête de cytokines . Par conséquent, ce traitement n'est pas recommandé dans la phase aiguë de l'infection [157] SARS-CoV-2 inhibe la production d'IFN de type 1 en perturbant les voies de signalisation IFN par l'inhibition des transducteurs de signal et des activateurs de transcription tels que le transducteur de signal et l'activateur de la transcription 1 (STAT1) et le facteur de régulation de l'interféron 3 (IRF3).

Le niveau de production d'IFN varie en fonction de l'âge. En raison du faible seuil d'excitabilité de l'IFN chez les enfants, le taux de mortalité du COVID-19 serait plus faible chez les enfants. En revanche, le seuil d'excitabilité élevé de l'IFN entraîne un taux plus élevé chez les adultes. L'inhibition de l'activité de l'IFN par le virus et la production inadéquate d'IFN pendant l'infection est un défi important de la réponse immunitaire au COVID-19. Une étude in vitro a montré que le SRAS-CoV-2 était plus sensible au traitement par IFN-α et -β que de nombreux autres virus pathogènes. D'un point de vue clinique, le triple traitement initial du COVID-19 avec IFN-β1b, lopinavir et ritonavir s'est avéré plus efficace que le lopinavir-ritonavir. La combinaison mentionnée prévient efficacement l'infection et réduit la progression de la maladieaux stades sévères. Sur la base des résultats obtenus à partir d' expériences in vitro et in vivo , l'efficacité du traitement avec les IFN de type I a été approuvée, de sorte que l'immunothérapie à base d'IFN a été envisagée dans les essais cliniques sur des patients atteints de COVID-19. De nombreux essais cliniques évaluent les effets de formes recombinantes d'IFN humains de type 1 (IFN-α et -β) pour le traitement de patients à un stade précoce atteints de COVID-19 [119] .

L'IFN de type III , également connu sous le nom d'IFN-λ, contribue à la réponse immunitaire aux infections virales. L'importance de la fonction de l'IFN-λ dans la santé et la maladie a été difficile à analyser, en attendant, il semble que la présence d'IFN-λ soit essentielle pour préparer un équilibre dans la réponse antivirale au SRAS-CoV-2 dans les voies respiratoires [158 ] L'IFN-λ active les facteurs de transcription inflammatoires conduisant à la stimulation de la Janus kinase (JAK) via la voie de signalisation STAT Basé sur des essais cliniques antérieurs pour l'application de l'IFN-λ dans l'hépatite virale chronique, IFN-λ a été identifié comme candidat pour l'immunothérapie de certaines infections virales telles que COVID-19. En conséquence, le peginterféron-λ (PEG-IFN-λ) a été utilisé dans les essais cliniques sur le COVID-19 pour supprimer la réplication virale et le développement de la tempête de cytokines [157] , [158] .

La tempête de cytokines, caractéristique du SDRA, est une réponse inflammatoire systémique incontrôlée déclenchée par certaines cellules du système immunitaire en raison de la libération de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires chez certains patients atteints de COVID-19. À cet égard, des niveaux d'expression élevés de cytokines et de chimiokines, y compris IL1-β, IL1RA, IL7, IL8, IL9, IL10, FGF2 , GC-SF, GM-CSF, IFN-γ, IP-10, MCP-1, MIP -1α, MIP-1β, PDGFB, TNF-α et VEGFA sont observés dans le sérum des patients atteints de COVID-19 [159] . L'incapacité du système immunitaire à contrôler cette maladie a entraîné la mort de nombreux patients atteints de COVID-19. Les caractéristiques de la réponse immunitaire du COVID-19 sont similaires à la réponse immunitaire des infections au SRAS-CoV et au MERS-CoV [8] .

Une attention urgente a été accordée pour fournir des protocoles de contrôle appropriés pour le SRAS-CoV-2; à cet égard, l'accent s'est déplacé vers l'utilisation des IFN pour contrôler l'infection virale [159] . Les agents anti-inflammatoires ont été efficaces dans le contrôle de diverses cytokines du syndrome de tempête des cytokines. La cible de ces médicaments est généralement l'IL-1, l'IL-6, l'IL-18 et l'IFN-γ. Bien qu'il n'y ait pas de médicament définitif pour traiter une tempête de cytokines chez les patients atteints de COVID-19, l'administration d'agents anti-inflammatoires nécessite une enquête plus approfondie. Pendant ce temps, l'application d'anticorps anti-IL-6 a été suggérée pour un blocage efficace de l'IL-6 et le contrôle du SDRA chez les patients atteints de COVID-19 [159] .

Selon les études de thérapie IFN-I menées sur les infections SRAS-CoV et MERS-CoV, les IFN de type 1 présentent un potentiel élevé pour traiter les patients atteints de COVID-19 [160] . À cet égard, l'IFN-α2b a été utilisé comme agent thérapeutique pour traiter les patients atteints de COVID-19 selon une étude menée à Wuhan, en Chine [161] Dans cette étude, 77 adultes hospitalisés atteints de COVID-19 ont été traités par IFN-α2b (5 mU bid), ou arbidol (200 mg tid), ou une combinaison des deux produits pharmaceutiques. Les paramètres hématologiques, biochimiques et immunologiques ont été évalués. Le traitement par IFN-α2b, seul ou en association avec de l'arbidol, a considérablement réduit la durée de détection du virus SRAS-CoV-2 dans les voies respiratoires supérieureset a également réduit les taux sanguins des marqueurs inflammatoires tels que l'IL-6 et la CRP. En se référant aux études menées, l'IFN pourrait être considéré comme une option pharmaceutique pour le traitement des patients atteints de COVID-19 [161] .

Thérapie cellulaire

Les thérapies cellulaires sont classées en deux grandes catégories, y compris les sources allogéniques et autologues. Les deux catégories peuvent être appliquées avec un minimum de manipulation à des fins cliniques. La production locale pour les installations autologues à petite échelle peut être située à proximité des patients avec un kit dédié. L'un des inconvénients majeurs de la thérapie cellulaire autologue est la rentabilité et l'inadéquation de l'échelle cible dans le processus de traitement. La préparation des thérapies cellulaires autologues se fait manuellement et prend du temps. D'autres inconvénients des méthodes de thérapie à base de cellules autologues sont de longues périodes de culture, un grand nombre de techniciens et la nécessité d'augmenter le risque de contamination. La source initiale des cellules fournies dans les deux techniques basées sur les cellules peut être étendue en utilisant l'équipement existant et les technologies disponibles pour les applications futures. Par conséquent, la thérapie cellulaire est une méthode de traitement rentable et l'exécution dans des volumes cellulaires plus importants est plus laborieuse; de plus, la stabilité des cellules peut également être une limitation[162] .

7.1 Thérapie par cellules souches

De nos jours, les méthodes de thérapie à base de cellules telles que la thérapie par cellules souches sont considérées comme des stratégies thérapeutiques potentielles pour traiter certaines maladies graves. En raison des propriétés supérieures des cellules souches mésenchymateuses (MSC) et de leur milieu conditionné par rapport à d'autres thérapies cellulaires, l'application de la thérapie à base de MSC s'est encore étendue dans le domaine de la thérapie cellulaire [163] .

Les CSM sont facilement disponibles et peuvent être isolés et stockés à partir de divers tissus tels que la moelle osseuse et le tissu adipeux . Les CSM sont des cellules souches multipotentes et peuvent être facilement étendues à des applications cliniques dans une période souhaitée. L'application thérapeutique des CSM a été documentée dans plusieurs essais cliniques. Les essais cliniques utilisant des CSM n'ont montré aucun effet indésirable chez les patients [163] .

Chez les patients atteints de COVID-19, la tempête de cytokines survient après une surproduction d'agents inflammatoires par le système immunitaire. Les CSM contrôlent la libération et l'activité de la cytokine dans cette condition qui est fournie par la réparation endogène avec des propriétés compensatoires des produits de cellules souches.

Par injection intraveineuse de CSM, l'environnement pulmonaire est restauré, les cellules épithéliales alvéolaires sont protégées, la fibrose pulmonaire est inhibée et la pneumonie COVID-19 est traitée. Par conséquent, la thérapie à base de MSC peut être un nouveau traitement potentiel idéal pour les essais cliniques ou au moins avec d'autres méthodes de traitement pour les patients atteints de COVID-19 [163] .

Dans une étude de Liang et al. sur une femme de 65 ans atteinte de COVID-19, des CSM du cordon ombilical humain (hUCMSC) ont été utilisés. Les hUCMSC allogéniques ont été administrés trois fois (5 x  10 cellules à chaque fois) avec un intervalle de 3 jours, avec une injection quotidienne de thymosine α1 et d'antibiotiques. Après le traitement avec des CSM, la plupart des indicateurs expérimentaux et des images de tomographie informatisée (CT) ont montré une amélioration de l'inflammation et des symptômes. Le patient a ensuite été transféré hors de l'unité de soins intensifs (USI) et le test de prélèvement de gorge pour le test RT-PCR a été rapporté négatif 4 jours plus tard. Les résultats suggèrent que les hUCMSC pourraient être une option de traitement potentielle, seuls ou en combinaison avec d'autres modulateurs immunitaires pour les patients aigus atteints de COVID-19 [164] .

Dans une étude de Leng et al., Ils ont étudié l'effet de la transplantation MSC sur les patients associés à une pneumonie avec COVID-19. La période de traitement a duré 14 jours. Dans les 2 jours suivant la transplantation, la fonction pulmonaire des patients s'était améliorée de façon spectaculaire. Après le traitement, le taux de CRP a diminué, le nombre de lymphocytes périphériques a augmenté, les cellules immunitaires sécrétant des cytokines telles que les cellules CXCR3 + CD4 + T et CXCR3 + CD8 + T étaient suractivées et les cellules tueuses naturelles CXCR3 + (NK) ont disparu en 3 -6 jours. Pendant ce temps, le groupe de cellules immunologiques comprenant CD14 + , CD11c + , CD11b midet les cellules dendritiques régulatrices (CD) ont considérablement augmenté. Pendant le traitement, le niveau d'IL-10 en tant que cytokine immunomodulatrice a été augmenté, tandis que le niveau de TNF-α a été diminué. Par conséquent, la transplantation intraveineuse de CSM peut être une méthode de traitement potentielle et sûre contre les patients atteints d'une pneumonie aiguë associée au COVID-19 [165] .

Les exosomes sont des composants sécrétoires étudiés pour leur similitude avec l'effet paracrine des MCS pour le traitement de diverses maladies. Ces nanoparticules de 30 à 150 nm sont impliquées dans la communication cellulaire et sont responsables du transport de nombreux matériels biologiques, notamment des molécules d'ARNm et de protéines [166] .

L'utilisation d'exosomes dérivés de MSC comme agents thérapeutiques sans cellules offre plusieurs avantages par rapport à leurs homologues cellulaires, notamment une stabilité élevée, une faible immunogénicité , une facilité de stockage et une capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique. Les exosomes dérivés des CSM pourraient être une nouvelle idée d'intervention pour traiter les conditions sévères du COVID-19 grâce à la modulation du système immunitaire et des antimicrobiens [126] . Enfin, des expériences contrôlées sont nécessaires pour évaluer le traitement possible du COVID-19 avec des MSC, leur milieu conditionné et des exosomes dérivés de MSC [167] , [168] .

7.2 Thérapie cellulaire NK

Les cellules NK sont un sous-ensemble de lymphocytes immunitaires innés qui représentent 10 à 15% du total des leucocytes du sang périphérique. Ils sont classés comme des composants de défense de première ligne contre les virus. Ils sont naturellement activés lors de la réponse immunitaire initiale aux cellules infectées par le virus et favorisent l' apoptose des cellules infectées [169] . Les caractéristiques les plus distinctes de la réponse immunitaire NK sont l'indépendance du CMH et la disponibilité immédiate pour combattre les cellules infectées par le virus. Leur fonctionnalité pourrait être améliorée par des cytokines dérivées de macrophages et des IFN de type I. Depuis l'éclosion du COVID-19, les scientifiques ont considéré l'utilisation des cellules NK comme une méthode de thérapie cellulaire efficace pour traiter les patients atteints de COVID-19 [157] .

Le récepteur d'antigène chimérique (CAR) est un récepteur génétiquement modifié qui est largement utilisé pour traiter divers cancers. Les cellules NK modifiées exprimant des molécules CAR peuvent cibler spécifiquement les cellules exprimant l'antigène viral. Étant donné que les cellules NK jouent un rôle important dans la réponse immunitaire antivirale au SRAS-CoV-2, les cellules modifiées par CAR-NK ont été proposées comme une nouvelle approche du traitement du COVID-19. L'ACE-2 peut être un antigène cible qui peut être utilisé pour concevoir des cellules CAR-NK contre le SRAS-CoV-2. NCT04324996 est une étude clinique de phase I / II lancée pour évaluer l'efficacité des cellules CAR-NK NKG2D-ACE2 disponibles dans le commerce pour le traitement de la pneumonie à COVID-19 [157] , [170] .

7.3 Thérapie DC

En tant que membres du système immunitaire inné, les DC de type 1 (DC-1) exercent leur réponse immunitaire antivirale en produisant de l'IL-6 et de l' IFN et en agissant comme des cellules présentatrices d'antigène. L'application des CD modifiés est principalement un sujet brûlant dans le traitement du cancer, mais son application dans les maladies infectieuses est également possible. Les DC peuvent activer les cellules NK en exprimant NKG2D [171] . Cependant, l'hypersécrétion d'IL-6 est considérée comme le principal mécanisme qui contribue à la progression de l'inflammation respiratoire et des lésions des tissus pulmonaires dans le SDRA. L'application d'agents bloquant les DC et l'utilisation de DC modifiés pourraient être envisagées pour l'inhibition des effets pro-inflammatoires des patients atteints de COVID-19 sévère [157] .

7.4 Thérapie des macrophages

Les macrophages sont classés en macrophages de type 1 (M1) avec des fonctions pro-inflammatoires et en macrophages de type 2 (M2) avec des propriétés anti-inflammatoires. Généralement, ces cellules pourraient être développées à partir de monocytes dans les conditions in vitro . De même, dans le in vivoconditionner les monocytes circulants pénètrent dans les tissus et se différencient en macrophages. Au cours de la pandémie COVID-19, les macrophages M1 contribuent à une inflammation sévère par sécrétion de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-6 et l'IL-1β. Pour supprimer l'état hyperinflammatoire, les macrophages peuvent être modifiés de deux manières. La première méthode pourrait être la modulation des macrophages M1 pour sécréter des niveaux inférieurs de cytokines pro-inflammatoires et la seconde approche pourrait être l'application de macrophages M2 pour supprimer l'inflammation des poumons. Compte tenu de l'application de macrophages pour le traitement du COVID-19, la thérapie des macrophages pourrait être envisagée dans d'autres études [157] .

Nanomédecine pour le traitement du COVID-19

Récemment, la nanomédecine est entrée dans tous les domaines de la médecine et est couramment appliquée en tant que méthode interdisciplinaire pour le diagnostic différentiel et l'imagerie. Des biomolécules nanométriques telles que des nanoparticules polymères , des liposomes , des nanosurfactants, des nanocristaux et des nanoparticules de protéines ont été utilisées comme supports pour faciliter l'administration de médicaments. La diversité et la variété des nanoparticules et l'interaction de ces matériaux avec les tissus et molécules biologiques ont étendu leurs applications en médecine. Théoriquement, ces particules peuvent efficacement inactiver le virus en empêchant son attachement à la cellule hôte. Le blocage des protéines de surface du virus par des nanoparticules ciblées, en particulier celles exprimées par le virus, peut réduire la charge du virus [172]Les nanoparticules métalliques sont capables d'empêcher l'attachement viral à la surface cellulaire et d'inhiber leur entrée dans la cellule hôte, empêchant ainsi la réplication du virus après leur entrée. Ces résultats sont basés sur la réaction de nanoparticules constituées de titane (Ti), d'argent (Ag), d'or (Au) et de zinc (Zn) contre le VIH, la variole , la grippe, l' herpès simplex , le virus respiratoire syncytial le virus gastro-intestinal transmissible et le zika virusLe mécanisme d'action repose sur la liaison des nanoparticules à l'enveloppe virale ou à sa protéine, perturbant ainsi l'interaction du virus avec la cellule hôte. L'efficacité du traitement dépend de la taille, de la forme et de la charge de surface des nanoparticules; cependant, les problèmes de sécurité concernant la concentration du virus doivent être pris en compte pour éviter la cytotoxicité des cellules hôtes. Les principales limites des nanoparticules métalliques contre les virus sont leur manque de spécificité et, par conséquent, peuvent entraîner une cytotoxicité de l'hôte, qui peut être corrigée par des nanoparticules organiques.

Selon les discussions ci-dessus, divers antimicrobiens tels que le CQ , le lopinavir, le ritonavir, la ribavirine et le remedsivir ont été testés dans des essais cliniques pour le COVID-19 et ont montré des résultats prometteurs. Les nanocapsules antimicrobiennes peuvent également aider au développement de traitements sûrs contre le COVID-19 et d'autres maladies virales [173] . Y Han et coll. ont déclaré que les inhibiteurs peptidiques à base d'ACE2 pouvaient être conjugués à des nanoparticules pour offrir une meilleure efficacité et par conséquent appliqués comme médicaments antiviraux ou porteurs de vaccins dans le COVID-19 [174] Dans une étude de Lammers et al., La dexaméthasone à l' échelle nanométriquea été décrit comme un médicament efficace pour traiter le COVID-19. Les chercheurs ont défini l'effet positif de la dexaméthasone nanoformulée pour traiter des maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde les maladies inflammatoires de l'intestin , la sclérose en plaques , la fibrose hépatique , la cicatrisation des plaies et le cancer. De plus, la dexaméthasone nanoformulée peut être efficace pour traiter les patients atteints de COVID-19 [175] , [176] .

Pour le traitement des patients atteints de COVID-19, une combinaison de médicaments a été utilisée comme méthode thérapeutique. Cette stratégie de traitement présente certains avantages, notamment des doses plus faibles de médicaments individuels avec des effets secondaires limités, la réalisation de cibles thérapeutiques multiples et complémentaires et la réduction de la probabilité de résistance aux antibiotiques. On pense que les nanotransporteurs sont utiles pour administrer plusieurs médicaments aux propriétés physiques et chimiques différentes, et peuvent compléter les avantages de la délivrance simultanée de médicaments [177] , [178] La flexibilité offerte par divers nanomatériaux et techniques de fabrication permet la conception de composés médicamenteux chargés sur des nanotransporteurs avec un excellent contrôle sur le maintien des ratios synergiques de médicaments, pharmacocinétiquechevauchement et réduction des effets secondaires combinés [23] .

Conclusion

Depuis l'émergence du COVID-19 en décembre 2020, de nombreux groupes universitaires et sociétés pharmaceutiques ont concentré leurs efforts et leurs budgets sur la conception de composés pharmaceutiques pour le traitement et la production de diverses formes de vaccins anti-COVID-19. Bien que certaines sociétés pharmaceutiques telles que Pfizer-BioNTech, Moderna et AstraZeneca aient signalé la production de vaccins anti-COVID-19 avec des pourcentages d' immunogénicité définitifs différents [179], l'immunogénicité des vaccins ne couvre pas toute la population mondiale et l'élimination du COVID-19 par la vaccination pourrait être loin d'être accessible à l'OMS et aux gouvernements pour les années à venir. Par conséquent, l'accessibilité aux médicaments potentiels, sûrs et efficaces spécifiques au COVID-19 accessibles à toutes les régions géographiques et aux économies à faible revenu serait un plan urgent pour lutter contre le COVID-19 en parallèle avec des stratégies de prévention telles que la vaccination. La meilleure recommandation pour le traitement des patients COVID-19 est d'utiliser un médicament antiviral actuel efficace accompagné d'agents anti-inflammatoires et anticoagulants jusqu'à la découverte d'un médicament spécifique au SRAS-CoV-2. Pour atteindre l'objectif ultime, concernant l'élimination du COVID-19,

Contribution de l'auteur

RZE a conçu et supervisé l'étude. MSM a rédigé la première version du manuscrit. AHM et HN ont conçu les personnages et réalisé des œuvres d'art sur le manuscrit. JH a vérifié les déclarations associées à la clinique du manuscrit et RF a révisé les déclarations associées à l'immunologie du manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé la version finale du manuscrit.

Déclaration d'intérêts conflictuels

Les auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêts concurrents. Les organismes de financement n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude.

Remerciements

L'étude a été soutenue par le comité national COVID-19 de l' Institut national de génie génétique et de biotechnologie (NIGEB), Téhéran, Iran.

 

Références

0
0
0
s2sdefault