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Efficacité de la propolis  (EPP-AF®) comme traitement d'appoint pour les patients hospitalisés COVID-19: un essai clinique contrôlé randomisé

Sous Creative Commons licence
accès libre
 

Points forts

124 patients hospitalisés COVID-19 ont été randomisés en trois groupes.

0, 400 ou 800 mg / jour d'une propolis verte brésilienne standardisée ont été fournis.

Un traitement d'appoint à la propolis prévoyait une sortie à l'hôpital de cinq à six jours.

La dose de 800 mg de propolis a réduit les lésions rénales associées au COVID-19.

La propolis était sûre et efficace comme traitement d'appoint.

Abstrait

Contexte

Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) favorise des phénomènes immunitaires et inflammatoires difficiles. Bien que diverses possibilités thérapeutiques aient été testées contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), le traitement le plus adéquat n'a pas encore été établi. La propolis est un produit naturel avec des preuves considérables d'activités immunorégulatrices et anti-inflammatoires, et les données expérimentales indiquent un potentiel contre les cibles virales. Nous avons émis l'hypothèse que la propolis peut réduire les effets négatifs du COVID-19.

Méthodes

Dans un essai randomisé, contrôlé, ouvert et monocentrique, des patients adultes hospitalisés atteints de COVID-19 ont été traités avec un extrait de propolis verte standardisé (EPP-AF®️) comme traitement d'appoint. Les patients ont été répartis pour recevoir des soins standard plus une dose orale de 400 mg ou 800 mg / jour de propolis verte pendant sept jours, ou des soins standard seuls. Les soins standard comprenaient toutes les interventions nécessaires, telles que déterminées par le médecin traitant. Le critère d'évaluation principal était le délai d'amélioration clinique, défini comme la durée du séjour à l'hôpital ou la durée de la dépendance à l'oxygénothérapie. Les critères de jugement secondaires comprenaient les lésions rénales aiguës et le besoin de soins intensifs ou de médicaments vasoactifs . Les patients ont été suivis pendant 28 jours après l'admission.

Résultats

Nous avons recruté 124 patients; 40 ont été attribués à EPP-AF®️ 400 mg / jour, 42 à EPP-AF®️ 800 mg / jour et 42 au groupe témoin. La durée du séjour à l'hôpital après l'intervention était plus courte dans les deux groupes propolis que dans le groupe témoin; dose inférieure, médiane 7 jours versus 12 jours (intervalle de confiance [IC] à 95% −6,23 à −0,07; p = 0,049) et dose plus élevée, médiane 6 jours versus 12 jours (IC à 95% −7,00 à −1,09; p = 0,009 ). La propolis n'a pas affecté de manière significative le besoin de supplémentation en oxygène. Dans le groupe propolis à dose élevée, le taux de lésions rénales aiguës était plus faible que chez les témoins (4,8 vs 23,8%), (rapport de cotes [OR] 0,18; IC à 95% 0,03-0,84; p = 0,048). Aucun patient n'a vu son traitement à la propolis interrompu en raison d' événements indésirables .

Conclusions

L'ajout de propolis aux procédures de soins standard a entraîné des bénéfices cliniques pour les patients hospitalisés COVID-19, notamment mis en évidence par une réduction de la durée du séjour à l'hôpital. Par conséquent, nous concluons que la propolis peut réduire l'impact du COVID-19.

Abréviations

ACE2
enzyme de conversion de l'angiotensine 2
CAP
ester phénéthylique d'acide caféique
COVID-19 [feminine
maladie du coronavirus 2019
NF-kB
facteur nucléaire-kappa B
PAK1
kinase 1 activée par p21
SRAS-CoV-2
coronavirus syndrome respiratoire aigu sévère 2
TLR4
péage comme récepteur 4
TMPRSS2
protéase transmembranaire humaine 2

Mots clés

Propolis
Agents anti-inflammatoires
Immunorégulation
ACE2
Bloqueur PAK1
TMPRSS2

introduction

La pandémie de coronavirus 2019 (COVID-19) continue de provoquer une morbidité et une mortalité considérables. Plus de 110 millions de personnes ont été infectées par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) dans le monde, entraînant plus de 2,4 millions de décès [1] et des effets négatifs sans précédent sur les soins de santé et l'économie [2] , [3] . Malgré les progrès des connaissances sur les cibles virales des médicaments potentiels [4] , le COVID-19 reste un défi thérapeutique considérable [5] Les caractéristiques critiques de cette maladie qui ont été étudiées pour une intervention médicale comprennent la protéine de pointe viraleinteraction avec l'enzyme de conversion cellulaire de l'angiotensine 2 (ACE2) et la protéase transmembranaire humaine TMPRSS2, qui permettent au SARS-CoV-2 de se fixer et de pénétrer dans les cellules hôtes [6] , [7] . Dans les stades ultérieurs du COVID-19, d'autres préoccupations incluent une réponse inflammatoire exagérée typique, médiée par la kinase 1 activée par p21 (PAK1), une kinase «pathogène» [8] , [9] , [10] et l' inflammasome [11] ] , qui sont associées à une fibrose pulmonaire , à un besoin accru de soins intensifs et à des taux de mortalité élevés [12]Des niveaux plus élevés de PAK1 réduisent également la réponse immunitaire adaptative, facilitant la réplication virale [8] , [10] , [12] . Différents composants de la propolis peuvent inhiber et / ou moduler ces cibles virales [9] , [13] .

La propolis, produit naturel fabriqué par les abeilles à partir de parties végétales et de résines bioactives, est déjà largement consommée dans diverses régions du monde, en raison de sa réputation d’aide sanitaire [9] , [10] , [11] , [12] , [13] , [14] , [15] , [16] , y compris les propriétés immunomodulatrices [17] , [18] et l' activité antivirale [9] , [18] , [19] , [20]Il est classé comme aliment ou complément alimentaire conventionnel au Brésil, complément alimentaire aux États-Unis, complément alimentaire dans l'Union européenne, aliment fonctionnel au Japon et en Corée, et aliment santé en Chine [15] , étant à faible coût et produit facilement accessible.

Normalement, la propolis varie selon les régions climatiques et les types de plantes disponibles [15] , [16] , [21] , [22] , [23] . Les différences entre les produits à base de propolis, en raison d'un manque de normalisation impliquant la source botanique, ainsi que des différences dans les méthodes d'extraction et de traitement des solvants, étaient un défi identifié par l'Agence européenne du médicament, car il serait difficile d'extrapoler les informations disponibles sur la sécurité et l'efficacité. pour tous les types de propolis [14] , [16] , [18] , [24]Pour surmonter ce problème de variabilité de la propolis, un produit de propolis standardisé (EPP-AF®), chimiquement et biologiquement reproductible a été développé [25] , [26] ; il a prouvé son innocuité et son efficacité, et l'extrait sec n'a pas d'interaction significative avec les médicaments, sur la base des études cliniques menées selon les directives OMS [9] , [15] , [27] , [28] Une sécurité et une efficacité similaires ont été trouvées dans une étude clinique utilisant un extrait de propolis de peuplier [29] , standardisé selon les recommandations de Bankova [21] .

1.1 Preuve préclinique

Des études précliniques ont démontré les propriétés antivirales, anti-inflammatoires, cicatrisantes, anticancéreuses, immunorégulatrices, neuroprotectrices, antiprotéinuriques et antioxydantes de la propolis [9] , [18] , [19] , [28] , [30] , [31] , [32] , [33] , [34] , [35] , [36] , [37] , [38] , [39] . Révisions approfondies du potentiel de la propolis en tant qu'option de traitement naturel du COVID-19 [9] , [18] , [41] ,[42] , [43] , [44] , [45] fournissent une preuve considérable que cette option mérite d'être testée. Les composants de la propolis pourraient potentiellement interférer avec l'expression de TMPRSS2 et l'ancrage ACE2 [16] , [46] . Ils pourraient également aider à réduire les processus inflammatoires par inhibition de PAK1 [8] , [9] , [10] et en inhibant l'inflammasome [31] .

Compte tenu des preuves concernant ses activités basées sur la recherche in vitro et in vivo, nous avons émis l'hypothèse que la propolis pourrait réduire l'impact clinique du COVID-19 sans interférer avec d'autres options de traitement. Pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la propolis orale pour l'infection par le SRAS-CoV-2, nous avons mené un essai randomisé, contrôlé et ouvert à Salvador, Bahia, Brésil: Bee-Covid (The Use of Brazilian Green Propolis Extract (EPP-AF ®) chez les patients atteints du COVID-19).

Matériels et méthodes

2.1 Conception et supervision des essais

Bee-Covid était un essai contrôlé randomisé, ouvert et monocentrique mené du 3 juin au 30 août 2020 à l'hôpital de São Rafael, à Salvador, Bahia, dans le nord-est du Brésil. En raison de la nature d'urgence de l'essai, les placebos n'ont pas été préparés.

Le protocole a été approuvé par le Comité brésilien d'éthique dans la recherche humaine (numéro d'enregistrement 31099320.6.0000.0048), approuvé le 30 mai 2020, et l'essai a été enregistré (numéro ClinicalTrials.gov, NCT04480593). L'étude a été menée conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki et aux directives de bonnes pratiques cliniques de la Conférence internationale sur l'harmonisation. Tous les patients et / ou représentants légaux participants ont été informés des objectifs et des risques de la participation et ont donné leur consentement éclairé écrit.

Les patients éligibles ont été répartis au hasard dans un rapport 1: 1: 1 pour recevoir des capsules de Propomax® produites avec de l'extrait de propolis vert brésilien standardisé déshydraté, EPP-AF® [25] pendant sept jours à 400 mg / jour (une capsule de 100 mg, quatre fois par jour) plus les soins standard, ou 800 mg / jour (deux gélules de 100 mg, quatre fois par jour) plus les soins standard, ou les soins standard seuls (groupe témoin). Les décisions concernant le traitement de soutien standard ont été prises par les médecins traitants, qui n'étaient pas impliqués dans la conception de l'étude ou dans le processus de randomisation. Les soins standard comprenaient, si nécessaire, une supplémentation en oxygène, une ventilation non invasive ou invasive , des corticostéroïdes, des antibiotiques et / ou des agents antiviraux, un soutien vasopresseur, une thérapie de remplacement rénal, une pompe à ballonnet intra-aortique etoxygénation extracorporelle par membrane.

La dose de propolis a été choisie sur la base d'études ayant utilisé des doses similaires sans observation d' effets indésirables [15] , [27] , [28] . Les patients ont été évalués quotidiennement pendant leur hospitalisation, du jour 1 au jour 28. Les données des patients qui n'ont pas pu être rejoints pour le suivi de 28 jours ont été censurées à la sortie de l'hôpital. Un extrait standardisé de propolis verte brésilienne, composé principalement d'une propolis verte produite dans le sud-est du Brésil, traitée avec un processus d'extraction et de séchage spécifique, a été sélectionné pour être utilisé dans cette étude en raison de sa reproductibilité d'un lot à l'autre [25] , [ 26] La posologie de 400 mg / jour offrait 21,2 mg de flavonoïdes totaux , tels quela quercétine (mesurée selon les procédures précédemment décrites par Woisky et Salatino [47]) et 54 mg de composés phénoliques totaux, comme l'acide gallique (selon Rocha et al.[48]).

2.2 Randomisation et masquage

La randomisation a été stratifiée en fonction de l'âge, du degré d'atteinte pulmonaire, des comorbidités, du temps d'apparition des symptômes et des besoins en oxygène comme facteurs. Le schéma de randomisation a été généré en utilisant le site Web Randomization.com < http://www.randomization.com >. La séquence de randomisation était par bloc (en utilisant des blocs permutés avec quatre patients par bloc), y compris la stratification. Pour minimiser les biais, la dissimulation de l'attribution a été effectuée par des chercheurs non impliqués dans les soins aux patients. On a recherché une cécité maximale parmi les professionnels de la santé qui étaient en contact avec les participants; les professionnels en charge de la prise en charge des patients n'ont pas eu accès à l'intervention proposée dans cette étude et l'analyse des données a été réalisée avec un support statistique externe et de manière impartiale.

2.3 Les patients

Les patients hospitalisés de plus de 18 ans diagnostiqués avec une infection par le SRAS-CoV-2, confirmée par une réaction en chaîne par polymérase – transcriptase inverse, étaient considérés comme éligibles si les symptômes commençaient dans les 14 jours suivant la date de randomisation. Les critères d'exclusion comprenaient la grossesse ou l'allaitement, l'hypersensibilité connue à la propolis, le cancer actif, les porteurs du virus de l'immunodéficience humaine, les patients subissant une transplantation d'organes solides ou de moelle osseuse ou qui utilisaient des médicaments immunosuppresseurs , une infection bactérienne lors de la randomisation, une septicémie ou un choc septique. liée à une infection bactérienne lors de la randomisation, l'impossibilité d'utiliser le médicament par voie orale ou par sonde naso-entérale, une insuffisance hépatique connue ou une insuffisance cardiaque avancée (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV).

2.4 Mesures des résultats

Le critère d'évaluation principal était le délai d'amélioration clinique défini comme la durée du séjour à l'hôpital ou le temps de dépendance à l'oxygénothérapie. Les critères d'évaluation secondaires étaient le pourcentage de participants nécessitant une ventilation mécanique , le taux de lésion rénale aiguë , le besoin d' un traitement de remplacement rénal , le besoin d'un traitement de soins intensifs et le besoin de médicaments vasoactifs . Nous avons également analysé les paramètres de laboratoire des patients, y compris la variation des taux sériques de protéine C-réactive au cours des sept jours suivant la randomisation ( tableaux A1 et A2 ), et le décès.

Les lésions rénales aiguës ont été définies selon les critères de la maladie rénale : amélioration des résultats globaux (KDIGO) [49] au stade 1 (augmentation de la créatinine sérique de 0,3 mg / dl en 48 h ou augmentation de 1,5 à 1,9 fois de la créatinine sérique par rapport à la valeur de référence dans les 7 jours), stade 2 (augmentation de 2,9 fois de la créatinine sérique en sept jours) ou stade 3 (augmentation de 3 fois ou plus de la créatinine sérique en sept jours ou début d'un traitement de remplacement rénal.

Les critères de tolérance comprenaient les événements indésirables survenus pendant le traitement, les événements indésirables graves et l'arrêt prématuré ou temporaire du traitement. Les événements indésirables ont été classés selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables, version 4.03.

2.5 analyses statistiques

Comme les informations sur l'utilisation de la propolis pour le syndrome respiratoire étaient limitées, nous avons utilisé les données d'études précédentes pour déduire la durée d'hospitalisation due au COVID-19 [50] . Nous avons supposé une durée moyenne (± écart type) de séjour à l'hôpital de 13 ± 6,5 jours dans le groupe témoin. Sur la base d'une erreur bilatérale de type I de 0,05 et d'une puissance de 80% pour identifier une différence de quatre jours de durée d'hospitalisation entre le groupe recevant la dose la plus faible et le groupe témoin, un échantillon de 42 patients par groupe serait nécessaire. Ce nombre de patients a été recruté pour le groupe avec la dose de propolis la plus élevée et le groupe témoin.

La population de l'étude d'analyse principale comprenait tous les patients qui avaient été randomisés (population en intention de traiter), en utilisant le groupe auquel un patient a été attribué comme variable, indépendamment du médicament administré ou de l'adhésion au traitement. L'objectif principal était d'évaluer l'efficacité de la propolis pour réduire le nombre de jours d'oxygénothérapie et la durée d'hospitalisation chez les patients adultes atteints d'une infection confirmée par le SRAS-CoV-2. Le nombre de jours d'oxygénothérapie était basé sur le nombre de jours où les patients étaient sous oxygénothérapie invasive ou non invasive, tous deux comptés après randomisation. Le temps de sortie ou sans oxygène a été évalué une fois que tous les patients avaient atteint le jour 28. Les patients encore dépendants de l'oxygénothérapie, ou encore hospitalisés, ou décédés à la fin du suivi, ont été considérés comme un temps égal à 28 jours dans l'analyse. .Courbes de Kaplan Meier . L'effet du traitement a été présenté comme la différence moyenne, avec des intervalles de confiance à 95% et des valeurs p. Nous avons utilisé un modèle linéaire généralisé avec une distribution Gamma, en considérant l'âge et les groupes de traitement comme des variables indépendantes.

Les résultats binaires ont été évalués avec un modèle de régression logistique. Les résultats continus ont été évalués par régression linéaire Le temps de ventilation, le temps de l'unité de soins intensifs et le temps d'utilisation du médicament vasopresseur ont été ajustés en plus pour le statut au moment de la randomisation. Les événements indésirables ont été exprimés en nombre et en pourcentages et comparés entre les groupes à l'aide du test exact de Fisher . Les analyses ont été réalisées avec le logiciel R, version 4.0.2 (R Project for Statistical Computing).

Résultats

3.1 Les patients

Sur les 242 patients dont l'éligibilité a été évaluée, 125 répondaient aux critères d'inclusion, ont été recrutés et ont été randomisés et 124 ont commencé le traitement: 40 patients ont reçu la dose la plus faible de propolis (400 mg / jour), 42 ont reçu la dose la plus élevée. de propolis (800 mg / jour) et 42 pour recevoir les soins standard seuls (groupe témoin) ( Fig. 1 ). Un patient a été exclu après la randomisation et avant de recevoir le médicament (a retiré son consentement après la randomisation).

Fig. 1

Fig. 1 . Organigramme du consort pour l'étude BeeCovid.

L'âge moyen (± écart type) des patients de cet essai était de 50,0 ± 12,8 ans, et 69,4% des patients étaient des hommes ( tableau 1 ). Dans l'ensemble, 5,2% des patients souffraient d'hypertension, 51,6% étaient obèses, 21,0% étaient diabétiques et 7,3% avaient une maladie obstructive pulmonaire chronique . Le délai médian (intervalle interquartile) entre l'apparition des symptômes et la randomisation était de 8 (6–10) jours. Lors de la randomisation, 3,2% utilisaient une ventilation mécanique invasive , 48,4% recevaient de l'oxygène avec une ventilation non invasive et 41,1% étaient traités en unité de soins intensifs.

Tableau 1 . Caractéristiques démographiques et cliniques des patients COVID-19 au départ.

VariablesTotal (N = 124)Soins standard (N = 42)EPP-AF 400 mg / jour (N = 40)EPP-AF 800 mg / jour (N = 42)
Âge, moyenne (ET), y 50,0 (12,8) 51,6 (14,3) 49,5 (12,8) 48,9 (11,2)
Sexe masculin, non (%) 86 (69,4) 28 (66,7) 28 (70,0) 30 (71,4)
Ethnicité, No. (%)        
 blanc 33 (30,6) 10 (23,8) 13 (32,5) 10 (23,8)
 Noir 26 (21,0) 12 (28,6) 5 (12,5) 9 (21,4)
 Mixte 65 (52,4) 20 (47,6) 22 (55,0) 23 (54,8)
Conditions coexistantes, No. (%)        
 Diabète 26 (21,0) 11 (26,2) 10 (25,0) 5 (11,9)
 Hypertension 56 (45,2) 21 (50,0) 18 (45,0) 17 (40,5)
 MPOC / asthme 9 (7,3) 2 (4,8) 3 (7,5) 4 (9,5)
 Obésité 64 (51,6) 18 (42,9) 23 (57,5) 23 (54,8)
Temps médian entre l'apparition des symptômes et la randomisation, médian (IQR) 8,0 (6,0 à 10,0) 8,0 (6,0 à 10,7) 8,0 (5,0 à 9,0) 9 (7,0 à 10,0)
Emplacement de randomisation, n ° (%)        
 quartier 73 (58,9) 22 (52,4) 27 (67,5) 24 (57,1)
 ICU 51 (41,1) 20 (47,6) 13 (32,5) 18 (42,9)
Conditions lors de la randomisation, No. (%)        
Pas d'oxygénothérapie supplémentaire 60 (48,4) 20 (47,6) 20 (50,0) 20 (47,6)
 Canule nasale 59 (47,6) 21 (50,0) 17 (42,5) 21 (50,0)
 Canule nasale à haut débit 1 (0,8) 0 (0,0) 1 (2,5) 0 (0,0)
 Ventilation invasive 4 (3,2) 1 (2,4) 2 (5,0) 1 (2,4)
Température, médiane (IQR), ° C 36,3 (35,7–36,8) 36,4 (35,9–36,8) 36,2 (35,7–36,8) 36,2 (35,5 à 37,0)
Fréquence respiratoire> 24 / min - Non (%) 12 (9,7) 5 (11,9) 4 (10,0) 3 (7,1)
SpO2 <93%, No. (%), 21 (16,9) 4 (9,5) 6 (15,0) 11 (26,2)
Atteinte du parenchyme pulmonaire estimée par CT, No. (%)        
 <25% 29 (23,4) 10 (23,8) 13 (32,5) 6 (14,3)
 25 à 50% 62 (50,0) 20 (47,6) 14 (35,0) 28 (66,7)
 50 à 75% 29 (23,4) 11 (26,2) 10 (25,0) 8 (19,0)
 > 75% 4 (3,2) 1 (2,4) 3 (7,5) 0 (0,0)
Traitement concomitant par COVID-19 a , Non (%)        
 Azithromycine 118 (95,2) 41 (97,6) 37 (92,5) 40 (95,2)
 Chloroquine ou Hydroxychloroquine 4 (3,2) 2 (4,8) 0 (0,0) 2 (4,8)
 Oseltamivir 76 (61,3) 28 (66,7) 24 (60,0) 24 (57,1)
 Corticostéroïdes 100 (80,6) 39 (92,9) 26 (65,0) 35 (83,3)
Créatinine (mg / dl), médiane (IQR) 0,81 (0,62-1,00) 0,68 (0,55-1,02) 079 (0,67-1,00) 0,85 (0,76 à 1,03)
Nombre de globules blancs (x10 3 / mm 3 ), médiane (IQR) 5,9 (4,3 à 7,9) 6,2 (4,4–7,8) 5,3 (3,6–7,1) 6,1 (4,8–8,2)
Nombre de lymphocytes (x 10 3 / mm 3 ), médiane (IQR), 0,9 (0,7-1,3) 0,82 (0,7 à 1,0) 1,0 (0,7 à 1,4) 1,0 (0,7 à 1,3)
Numération plaquettaire (x 10 3 / mm 3 ), médiane (IQR) 183,0 (142,5-233,5) 164,0 (131,0-224,2) 201,5 (145,7-239,5) 188,5 (154,2-235,7)
Aspartate aminotransférase (U / L) - médiane (IQR) 43,0 (32,5 à 63,0) 46,5 (31,7–65,2) 49,0 (31,5–73,5) 39,0 (33,0 à 49,5)

Abréviations: IMC, indice de masse corporelle (calculé comme le poids en kilogrammes divisé par la taille en mètres carrés), BPCO, bronchopneumopathie chronique obstructive , tomographie par ordinateur , SpO2, saturation périphérique en oxygène .

une

Le lopinavir-ritonavir, le remdesivir , le tocilizumab et la colchicine n'ont été utilisés chez aucun patient.

Les informations de suivi au jour 28 après l'admission pour le critère de jugement principal étaient complètes pour les 124 patients. L'utilisation de l'azithromycine, de la chloroquine, de l' hydroxychloroquine ou de l' oseltamivir était similaire dans tous les groupes. La fréquence des patients nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes était plus faible dans le groupe recevant la dose la plus faible de propolis (65%) par rapport aux groupes à dose plus élevée de propolis (83%) et aux groupes de soins standard (93%).

3.2 Principaux résultats

La durée d'hospitalisation à 28 jours était significativement plus faible dans les deux groupes recevant de la propolis que dans le groupe de soins standard, avec une différence moyenne entre la dose de propolis la plus faible et le témoin de −3,03 jours (intervalle de confiance à 95% [IC] −6,23 à 0,07; p = 0,049; médiane 7 contre 12 jours), et pour la dose plus élevée de propolis par rapport au témoin, elle était de -3,88 jours (IC à 95% -7,00 à -1,09; p = 0,009; médiane 6 contre 12 jours,) ( Tableau 2 ). La fréquence cumulée des sorties de l'hôpital est illustrée à la Fig. 2 a.

Tableau 2 . Résultats de l'étude BeeCovid.

     Effet inter-groupes 
RésultatsGroupe témoin (n = 42)EPP-AF 400 mg / jour (n = 40)EPP-AF 800 mg / jour (n = 42)Statistique d'effetajusté un 
     Estimation EPP-AF 400 mg / jour (IC à 95%)Valeur PEstimation EPP-AF 800 mg / jour (IC à 95%)Valeur P
Résultat principal (durée en jours)            
Séjour à l'hopital            
 Moyenne (IC à 95%) 12,6 (10,6–14,6) 9,5 (7,2–11,8) 8,2 (6,5 à 9,9) MARYLAND −3,03 (−6,23 à −0,07) 0,049 -3,88 (−7,00 à −1,09) 0,009
 Médiane (IQR) 12 (8–16) 7,0 (5–12) 6,0 (5–11)      
Oxygénothérapie b (N = 33) (N = 21) (N = 27)      
 Moyenne (IC à 95%) 7,4 (4,9 à 10,0) 6,3 (2,9 à 9,8) 5,0 (2,9–7,2) MARYLAND −2,13 (−7,84 à 3,57) 0,470 -0,99 (-6,09 à 4,12) 0,710
 Médiane (IQR) 5 (3–11) 3 (1–6) 2 (1–5)        
Lésion rénale aiguë, non (%) 10 (23,8) 5 (12,5) 2 (4,8) OU 0,51 (0,13 à 1,80) 0,305 0,18 (0,03-0,84) 0,048
AKI KDIGO 1 4 (40,0) 4 (80,0) 2 (100%) -    
AKI KDIGO 2 2 (20,0) 1 (20,0) 0 (0,0) -    
AKI KDIGO 3 4 (40,0) 0 (0,0) 0 (0,0) -    
Thérapie de remplacement rénal, No. (%) 3 (7,1) 1 (2,5) 0 (0,0) OU 0,36 (0,02 à 3,38) 0,415 - 0,994
Ventilation invasive, après randomisation No. (%) N = 41 N = 38 N = 41 OU 0,16 (0,018-0,962) 0,065 0,25 (0,11-1,25) 0,107
8 (19,5) 2 (5,3) 3 (7,3)      
Temps de ventilation invasive, médian (IQR) 11 (6-17) 16,0 (16-17) 5 (4–8) MARYLAND 4,50 (−9,82 à 18,82) 0,553 -8,83 (−20,86 à 3,20) 0,184
Agent vasoactif, n ° (%) 10 (23,8) 4 (10,0) 3 (7,1) OU 0,38 (0,09-1,39) 0,161 0,29 (0,06-1,16) 0,098
Temps d'agent vasoactif, jours, médiane (IQR) 4 (2–7) 5 (2–8) 5 (4–9) MARYLAND -4,40 (-15,58 à 6,78) 0,455 -2,56 (-14,99 à 9,88) 0,694
ICU après randomisation, No. (%) N = 22 N = 27 N = 24 OU - 0,993 0,69 (0,17–2,74) 0,601
6 (27,3) 0 (0,0) 5 (20,8)      
Mort 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) -    

MD = différence moyenne; OU = rapport de cotes.

Sept patients hospitalisés 28 jours après l'admission | Quatre patients en dépendance à l'oxygène 28 jours après l'admission.

une

Tous les modèles ont été ajustés en fonction de l'âge.

b

Pour le temps de ventilation invasive et le temps d'agent vasoactif, les modèles sont ajustés en fonction de l'âge et de l'emplacement de randomisation.

Fig. 2

Fig. 2 . Fréquences cumulées des résultats primaires des patients atteints du COVID-19. Temps jusqu'à la sortie de l'hôpital ( Fig. 2 a) et temps jusqu'à l'absence d'oxygénothérapie ( Fig. 2 b) pour les soins standard et les deux doses d'EPP-AF (extrait de propolis).

Les patients assignés à la propolis n'ont pas eu un temps de prise d'oxygène significativement différent (avec ou sans ventilation invasive) par rapport au groupe témoin. La différence moyenne pour la dose la plus faible de propolis par rapport au contrôle était de -2 jours (IC à 95% -7,84 à 3,57; p = 0,470), et pour la dose la plus élevée de propolis par rapport au contrôle, elle était de - 0,99 jour (IC à 95% de -6,09 à 4,12; p = 0,710) ( tableau 2 ). La fréquence cumulée des patients ne prenant plus d'oxygène d'appoint est illustrée à la Fig. 2 b.

3.3 Résultats secondaires

L'incidence des lésions rénales aiguës était de 23,8%, 12,5% et 4,8% pour les groupes témoins, 400 et 800 mg de propolis / jour, respectivement. Seul le groupe recevant la dose la plus élevée présentait un taux significativement plus faible de lésions rénales aiguës que le groupe témoin (odds ratio [OR] 0,18; IC à 95% 0,03-0,84; p = 0,048).

Il n'y avait aucune différence significative dans aucun des autres critères de jugement secondaires. Aucun des patients prenant la dose la plus faible de propolis n'a dû être transféré à l'unité de soins intensifs, alors que le taux était de 20,8% dans le groupe à dose plus élevée de propolis comparé à 27,3% dans le groupe témoin (OR 0,69; IC à 95% 0,17-2,74; p = 0,601) ( tableau 2 ). Treize patients ont initié une ventilation mécanique après randomisation (5,3% des patients ayant reçu la dose la plus faible de propolis, 7,3% de ceux utilisant la dose la plus élevée de propolis et 19,5% du groupe témoin). Le nombre médian de jours de ventilation invasive après randomisation était de 16 (16–17) dans le groupe assigné à la propolis 400 mg / jour, 5 (4–8) dans le groupe propolis 800 mg / jour et 11 (6–17) dans le groupe témoin ( tableau 2 ).

Le pourcentage de patients nécessitant des agents vasoactifs était numériquement plus faible dans les groupes recevant de la propolis que dans le groupe témoin (10,0% avec propolis 400 mg / jour, 7,1% avec propolis 800 mg / jour et 23,8% dans le groupe témoin). La durée de la consommation de médicaments vasoactifs et la nécessité de l'unité de soins intensifs étaient similaires dans tous les groupes ( tableau 2 ). Les données de laboratoire, y compris la variation des taux sériques de protéine C-réactive au cours des sept jours suivant la randomisation, ont été enregistrées ( tableaux A1 et A2 en annexe figures A1 et A2 ).

3.4 Résultats en matière de sécurité

L'adhésion à l'intervention d'essai ne différait pas selon le groupe de traitement. Aucun patient n'a vu son traitement à la propolis interrompu en raison d'effets secondaires. Les pourcentages de patients ayant subi des événements indésirables ne différaient pas de manière significative entre les trois groupes. L'événement indésirable le plus grave dans l'ensemble a été le choc / besoin de médicaments vasoactifs chez 23,8% des patients du groupe de soins standard contre 10% dans le groupe propolis 400 mg / jour et 7,1% dans le groupe propolis 800 mg / jour; p = 0,098. Le deuxième événement indésirable le plus fréquent était l' insuffisance respiratoire aiguë , survenue à un taux de 19,5% dans le groupe de soins standard, 5,3% avec propolis 400 mg / jour et 7,3% avec propolis 800 mg / jour ( tableau 2 ).

Les événements indésirables gastro-intestinaux, en particulier les nausées, se sont présentés chez un patient du groupe recevant la dose la plus faible de propolis et un patient du groupe témoin. Le seul événement neurologique était le mal de tête, et il ne s'est présenté que chez un seul patient du groupe témoin. Les pourcentages de patients présentant des anomalies biologiques étaient similaires dans les trois groupes ( tableau A1 en annexe et figure A1 en annexe ). Des épisodes de démangeaisons, une augmentation de la phosphatase alcaline et une éruption cutanée n'ont été observés chez aucun des patients. Aucun patient n'a vu son traitement à la propolis interrompu en raison d'un événement indésirable.

Discussion

Grâce à cet essai clinique randomisé, nous avons constaté que l'administration orale de propolis (EPP-AF®) pendant 7 jours était sûre et bénéfique. La propolis plus le support de soins standard était associé à une réduction de la durée d'hospitalisation après randomisation pour le traitement, médiane de 7 jours (5-12) avec 400 mg / jour et 6 jours (5-11) avec 800 mg / jour, par rapport à un médiane de 12 jours (8–16) pour le traitement standard seul.

L'atteinte pulmonaire sévère est le problème le plus courant associé aux cas avancés de COVID-19 [51] , [52]Les 124 patients inclus dans notre étude présentaient un certain degré d'atteinte pulmonaire et un peu plus de la moitié d'entre eux étaient sous oxygène lors de la randomisation, ce qui démontre que cette population de patients présentait des cas modérés à sévères de cette maladie. Le temps sous oxygène, y compris le traitement invasif et non invasif, n'était pas significativement différent entre les groupes; la médiane dans le groupe 400 mg / jour était de trois jours (1–6), et dans le groupe 800 mg / jour, elle était de deux jours (1–5) (p = 0,470 et 0,710, respectivement), contre cinq jours ( 3–11) pour les soins standard uniquement. Il y avait une tendance apparente chez les patients traités avec de la propolis à avoir un besoin réduit d'oxygénothérapie invasive; mais étant donné que relativement peu de patients de cette cohorte nécessitaient globalement ce type de soutien, nous ne pouvons pas conclure que la propolis a été bénéfique sur la base de ce paramètre clinique.

Nous ne sommes pas en mesure de préciser les mécanismes par lesquels la propolis a agi au profit des patients atteints de COVID-19. Cependant, il existe des preuves considérables que diverses comorbidités associées aux cas graves de COVID-19 peuvent être améliorées par la propolis [9] , [18] , [41] , [42] , [43] , [44] , [45 ] , [53] , [54] , [55] , [9] , [57] L'acide caféique , l'ester phénéthylique d'acide caféique (CAPE), l' apigénine et l'artepelline C sont des polyphénols présents dans la propolis qui peuvent bloquer la kinase oncogène [56] . En outre, la quercétine , un composant de la propolis, a démontré un antiviral, une inhibition de la croissance des cellules cancéreuses, une inhibition de la thrombine et des activités sénolytiques, qui sont toutes des propriétés pertinentes pour traiter le COVID-19. PAK1 , qui favorise une réponse immunitaire exagérée et pathogène dans les cas avancés de COVID-19 [9] Un autre composant de la propolis, le kaempférol, s'est avéré inhiber l'expression du TMPRSS2 et réduire l' ACE2 ancrage [13] , dont le virus a besoin pour envahir les cellules hôtes.

La lésion rénale aiguë est une complication fréquente du COVID-19 [12] , [58] . Son incidence varie selon les patients COVID-19, associée à un mauvais pronostic, des durées d'hospitalisation plus longues et une mortalité plus élevée [51] , [58] , [59] Une étude observationnelle de plus de 5000 patients hospitalisés COVID-19 a rapporté une fréquence globale de 36% de lésions rénales aiguës ; parmi les patients sous assistance non invasive en oxygène, le taux était de 20%, et parmi ceux sous assistance respiratoire mécanique, il était de 89%. Cela implique une «diaphonie» entre le poumon et le rein sous insulte inflammatoire [59] , [60] .

Dans notre étude, les patients traités avec la dose la plus élevée de propolis avaient une incidence significativement plus faible de lésion rénale aiguë par rapport au groupe témoin. Ces résultats ont une signification clinique importante, car la lésion rénale aiguë est associée aux pires issues, dont une mortalité fortement accrue [58] , [59] , [61] . Le développement de lésions rénales sévères chez les patients COVID-19 est multifactoriel, impliquant des facteurs de risque inhérents à ces patients (par exemple, comorbidités), y compris état volémique, exposition aux néphrotoxines, atteinte cardiaque aiguë (syndrome cardiorénal), inflammation systémique (dérégulation de la réponse immunitaire; cytokine storm), des lésions endothéliales (formation de microthrombi) et des lésions tubulaires rénales[59] , [62] L'EPP-AF a favorisé l'immunomodulation du système NF-kB / TLR4, avec réduction des interleukines dans le tissu rénal, aidant à protéger l'endothélium et les mitochondries dans un modèle de sepsie chez le rat [63] . Les effets antioxydants, immunomodulateurs et anti-inflammatoires de la propolis sur le rein, également apparents dans un autre essai clinique [28] , peuvent aider à expliquer pourquoi le traitement d'appoint à la propolis par voie orale a réduit les lésions rénales chez les patients COVID-19. Considérant que de nombreux patients COVID-19 développent des lésions rénales et nécessitent ensuite une hémodialyse même après l'évolution de la maladie [61] , cette possibilité de réduire l'impact sur les reins serait un avantage important de l'utilisation de la propolis. D'autres études pertinentes démontrant l'efficacité de la propolis pour le traitement du COVID-19 comprennent un essai clinique chez des patients atteints d' une infection des voies respiratoires supérieures non compliquée [64] et une étude de cas chez un patient qui ne présentait que des symptômes bénins après avoir consommé des capsules de Propomax® contenant de l'EPP -AF® propolis [65] .

Notre étude a plusieurs limites. Il s'agissait d'un essai clinique monocentrique, avec seulement 40 à 42 patients dans chaque groupe de traitement, nécessitant une plus grande prudence dans les interprétations et les généralisations concernant les résultats. Bien que nous ayons aveuglé la plupart des professionnels de santé impliqués dans la prise en charge des patients, pour réduire la possibilité d'interférence, cet essai était ouvert. De plus, les patients n'ont été suivis que pendant une courte période, limitant la possibilité d'évaluer les bénéfices à long terme.

En conclusion, l'ajout de propolis orale (EPP-AF®) aux procédures de soins standard était sûr et présentait des bénéfices cliniques pour les patients hospitalisés COVID-19, notamment mis en évidence par une réduction du temps d'hospitalisation. Peut-être qu'une administration précoce dans l'évolution de la maladie aurait un avantage encore plus grand pour réduire l'impact de la maladie. Des études futures peuvent évaluer davantage l'impact de la propolis sur la protection rénale chez les patients atteints de COVID-19. Compte tenu de nos résultats et des preuves concernant la manière dont la propolis peut affecter divers mécanismes pathologiques pertinents pour l'infection par le SRAS-CoV-2, la propolis doit être considérée comme un adjuvant dans le traitement des patients atteints de COVID-19.

Financement

Cette recherche a été financée et soutenue par D'Or Institute for Research and Education (IDOR), Brésil, et Apis Flora Indl . Coml. Ltda., Brésil.

Les contributions de l'auteur

MADS a conçu l'essai et était l'investigateur principal, avec la responsabilité globale de la conduite de l'essai et de la supervision médicale de la mise en œuvre de l'essai et a rédigé le rapport final. RHP, SNFG, AVAM, JGR et PBPB étaient responsables de la conception de l'étude avec le chercheur principal. DDJ, AAB et RHP ont rédigé le rapport final. JCR et TCS étaient responsables de l'analyse des données. EBSG, RLASM et TCA étaient responsables de la coordination et de l'organisation des données des participants. SPS, LFMRC, MMDG, MBT, MHCAS, MOS, ML, SSU et FSA ont contribué à la mise en œuvre clinique et opérationnelle de l'essai. Tous les auteurs ont contribué à la conception de l'essai et à l'interprétation des données et examiné le rapport final.

Déclaration de conflit d'intérêts

Le Dr Berretta est un employé d'Apis Flora. Le Dr Silveira et tous les autres auteurs, à l'exception du Dr Berretta et du Dr De Jong, sont employés par l'hôpital de São Rafael, qui fait partie de l'Institut D'Or pour la recherche et l'éducation.

Remerciements

Les auteurs remercient les patients pour leurs précieuses contributions. Les auteurs remercient Apis Flora Indl. Coml. Ltda. pour avoir fourni la propolis, et le personnel de l'Institut D'Or pour la recherche et l'éducation (IDOR) et l'hôpital São Rafael pour leur aide.

Annexe A Matériel complémentaire

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Matériel complémentaire

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Disponibilité des données

Les données à l'appui des résultats rapportés qui ne sont pas fournis ici sont disponibles sur demande auprès de l'auteur correspondant. Ces données ne sont pas accessibles au public en raison des exigences de confidentialité.

 

Références

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Résumé

Dans nos sociétés modernes, l’incidence des cancers ne cesse d’augmenter malgré les progrès thérapeutiques et ces pathologies demeurent une cause majeure de mortalité. Par ailleurs, les traitements anticancéreux présentent souvent de nombreux effets secondaires et les patients sont en demande de traitements complémentaires naturels, susceptibles d’améliorer la qualité de vie lors de chimiothérapies lourdes.

La propolis présente à cet égard un réel intérêt pour de nombreux types de cancer. La prise de propolis lors de chimiothérapie ou de radiothérapie permet de diminuer les effets secondaires des traitements, en particulier d’améliorer l’immunité des patients par un effet positif sur les cellules sanguines. L’efficacité antiseptique de la propolis offre en plus une bonne protection contre de nombreux germes chez des patients fragiles.

Par ailleurs, des étudesin vitroont montré que la propolis inhibe la multiplication de plusieurs lignées de cellules cancéreuses. L’efficacité de cette inhibition dépend de la composition de la propolis qui varie selon les sources végétales. Des recherches récentes ont mis en évidence l’importance des dérivés de l’acide caféïque dans cet effet cytostatique. De plus, des étudesin vivomenées sur des souris à l’Université de Zagreb montrent que l’association de propolis aux traitements anticancéreux (5-FU, mitomycine) améliore significativement la survie des souris par rapport au traitement anticancéreux seul. Ces résultats prometteurs devraient stimuler des études futures pour caractériser les phénomènes de synergie1 probable entre traitements anticancéreux et propolis, tout en améliorant la tolérance du traitement et l’immunité du patient.

Introduction

Les abeilles utilisent la propolis pour le calfeutrage de la ruche et le maintien d’une asepsie interne (momification des cadavres à l’aide de propolis). Elles en enduisent l’intérieur de la ruche (cadres, fissures), ce qui s’explique par les propriétés pharmacologiques de la propolis. En effet, cette résine est secrétée par les arbres pour protéger leurs bourgeons : selon les espèces végétales, cette résine présente une coloration variable (ambrée, verte, rouge, brun foncé) et une consistance collante et translucide.

Sa composition varie de même en fonction des arbres, mais toutes les propolis renferment une multitude de substances actives d’origine végétale (huiles essentielles, flavonoïdes, dérivés de l’acide caféïque) qui présentent des activités antiseptiques et antioxydantes. Selon l’origine de la propolis, les composés végétaux s’élèvent à 200 ou 300 molécules. Cette composition complexe a des répercussions importantes sur l’activité pharmacologique : la synergie entre ces molécules renforce l’efficacité du mélange.

1; Synergie : l’activité du mélange est supérieure à la somme des activités individuelles. Par exemple, le mélange d’un composé A d’activité 1 combiné à un composé B d’activité 1 présente une activité globale supérieure à 2.
Utilisation de la propolis dans le traitement des cancers

De par ses propriétés pharmacologiques, l’utilisation de propolis dans le traitement des tumeurs présente de multiples effets bénéfices pour le patient et améliore la tolérance des traitements chimiothérapiques et radiothérapiques de manière significative.

D’une part, les propriétés antiseptiques très étendues de la propolis (antibactérienne, antifongique, antivirale) permettent une protection efficace envers un grand nombre de germes infectieux (voir tableau 1). L’efficacité de la propolis sur des germes multi-résistants, comme les staphylocoques dorés résistants à la méticilline (MRSA), a été démontrée à de nombreuses reprises.

 

Tableau 1 : Activité de la propolis sur les germes potentiellement responsables de complications infectieuses.

 

 

 

Activité

Germes

Molécules impliquées

 

 

 

Antibactérienne

Staphylocoques (y compris MRSA), streptocoques, bacille de Koch,Salmonella,Klebsiella pneumoniae,Pseudomonas aeruginosa,Helicobacter pylori

Pinocembrine, galangine, acide caféique, acide férulique…

Antifongique

Candida,Aspergillus, Trichophyton, Microsporum

Pinocembrine, pinobanksine, acide caféique, ester benzylique, sakuranétine et ptérosilbène.

Antivirale

HSV, HIV, VSV, grippes A et B…

Acide caféique, lutéoline et quercétine

Amaebicide

inhibitionGiardia et Trichomonas

?

 

 

 

Le spectre étendu de l’activité antiseptique de la propolis offre donc une couverture prophylactique très utile à des patients fragilisés. En effet, les traitements chimiothérapiques doivent souvent être interrompus pour cause d’infections chez ces patients, et la propolis est bien tolérée par la plupart des patients (par rapport à des antibiotiques « classiques » qui provoquent candidoses et autres désagréments).

De même, les patients sous chimiothérapies présentent souvent des déficits transitoires de certaines lignées cellulaires du sang accompagné d’un déficit immunitaire, ce qui les fragilise encore plus. Les effets secondaires de nombreuses chimiothérapies comprennent la dégradation de la formule sanguine, avec notamment une baisse importante des globules blancs et rouges, qui met parfois en péril la poursuite du traitement. Ce qui peut se révéler catastrophique dans bien des cas...  L’association de propolis à la chimiothérapie donne des résultats intéressants : les globules blancs diminuent en proportion moitié moindre et le nombre de globules rouges redevient normal au bout de 35 jours de traitement.

Mais l’intérêt de la propolis dans le traitement des cancers ne se limite pas à une protection efficace contre les infections ou à une régénération du système immunitaire. En effet, et depuis longtemps, des effets anticancéreux ont été mis en évidencein vitro, et depuis les années 1990,in vivo. Nous vous proposons un tour d’horizon d’études publiées qui souligne la nécessité de prendre au sérieux ces approches innovantes qui présentent des résultats remarquables avec une tolérance appréciable de ces traitements.

Etudein vitroetin vivode l’activité de la propolis

Les extraits éthanoliques de propolis inhibent la croissance de nombreuses lignées cancéreuses humaines dans des essaisin vitro(voir tableau 2). Les composés responsables de cet effet ont été isolés: la quercétine (antioxydant naturel), l’acide caféique et ses dérivés (CAPE) et le diterpène clérodane détruisent les cellules cancéreuses. En particulier, le clérodane présente une toxicité sélective sur les cellules tumorales. L’acide caféique provoque la mort cellulaire de lignées tumorales de cancer du sein, de mélanomes, de cancers du colon et du rein. Une autre substance appelée Artépilline C présente aussi une toxicité sélective sur les cellules de carcinomes gastriques et de cancer du poumon chez l’humain.

Des recherches récentes tentent de caractériser les mécanismes par lesquels les composés de la propolis responsables de cette cytotoxicité agissent. Il s’avère que plusieurs mécanismes sont en jeu :

            1) la propolis bloque la formation de nouveaux vaisseaux sanguins qui alimentent la tumeur. L’interruption de l’irrigation de la tumeur la prive de nutriments nécessaires à sa croissance. L’acacétine, l’apigénine, l’artépilline C, les dérivés caféiques (CAPE), la chrysine, l’acide p-coumarique, la galangine, le kaemférol, la pinocembrine et la quercétine sont impliqués dans cette action.

Deux des composés, les esters caféiques (CAPE) et la quercétine, possèdent une forte activité inhibitrice sur la formation et la prolifération de cellules endothéliales et présentent une forte activité antioxydante. De même, l’artépilline C, la galangine et le kaempférol, qui présentent une forte activité antioxydante, possèdent aussi une puissante aptitude à bloquer l’irrigation des tumeurs. Par contraste, l’acacétine, l’apigénine, et la pinocembrine, qui présentent une activité antioxydante faible, bloquent aussi l’irrigation des tumeurs de manière considérable.

            2) la propolis stimule le système immunitaire. Une étude en double aveugle effectuée en Pologne sous la direction du Pr. Scheller montre que la propolis stimule le système immunitaire par la libération de substances qui protègent de la détérioration cellulaire. Par ailleurs, la propolis provoque la destruction de bactéries pathogènes et stimule la formation d’anticorps. Ce renforcement des défenses cellulaires augmente la résistance aux maladies. De même, l’activité des phagocytes est accrue par la propolis.

       3) la propolis favorise l’élimination des radicaux libres. De nombreux flavonoïdes contenus dans la propolis présentent de puissantes activités antioxydantes. Cette capacité antioxydante peut prévenir l’oxydation des lipides, protéines et même de l’ADN par les radicaux libres.

            4) la propolis prévient la dégradation de l’ADN. Les esters caféiques (CAPE), même à faibles doses, peuvent prévenir les erreurs de réplication dans les cellules saines et peuvent induire l’apoptose (mort cellulaire) des cellules cancéreuses. Le bénéfice est donc double: protection des cellules saines et destruction des cellules cancéreuses. Cet effet sélectif a été confirmé par l’étude de Su et al. (1995) et la protection de l’ADN des cellules saines a été confirmée par plusieurs équipes (Banskota et al 2001, Suzuki et al, 2002).

            5) la propolis présente un effet antitumoral. La capacité de destruction des cellules cancéreuses a été démontrée à la fois dans des étudesin vitroet dans des études animalesin vivo. Un des composés responsable de cet effet est encore l’artépilline C, qui provoque la fragmentation de l’ADN des cellules cancéreuses (Kimoto et al 1998). Cet auteur a montré que des injections intratumorales de 500 mg d’artépilline C provoque l’apoptose des cellules tumorales et l’élévation des défenses immunitaires.

L’administration orale de CAPE à des souris souffrant de tumeurs des poumons entraîne une réduction de la taille des tumeurs de 50% (Nagaoka et al 2002). Par comparaison avec un traitement au cisplatine, aucune différence n’est constatée pour l’efficacité des traitements, mais les souris recevant le cisplatine présentaient des pertes de poids significatives non observées avec la propolis (Nagaoka et al 2003). Ces auteurs concluent que les esters caféiques (CAPE) présentent un effet cytoxique et diminue le caractère invasif de ces métastases.

            6)la propolis présente une synergie avec les traitements chimiothérapiques classiques. La propolis agit en synergie avec les traitements chimiothérapiques comme le 5-fluorouracile (Suzuki et al 2002). Les propriétés antioxydantes de la propolis réduisent les effets secondaires des chimiothérapies sans amoindrir leurs effets thérapeutiques (Santos & Cruz 2001). Lors d’essais sur des souris avec deux produits anticancéreux (mitomycine C et 5-FU), la combinaison des drogues et de la propolis provoquait de loin l’effet de régression le plus grand, spécialement dans les stades avancés, par rapport aux drogues isolées. L’utilisation de la propolis conduisait à des niveaux supérieurs de globules blancs et rouges, et à des effets secondaires moindres. Cette étude concluait que la propolis améliorait la biodisponibilité des drogues prescrites. Par conséquent, l’effet désiré pouvait être atteint à des doses inférieures avec moins d’effets secondaires.

A l’université de Zagreb, un programme de recherches sur la souris a été mis en place par Ivan Basic et sa collègue Nadia Orsolic. Apres inoculation de cellules cancéreuses, l’étude vise à vérifier l'effet de plusieurs substances, dont la propolis, en préventif et en curatif, et à plus ou moins long terme. Le premier enseignement est la confirmation de la synergie qui existe entre les composés de la propolis : alors que le lot de souris témoins développaient en moyenne 62 métastases, le lot traité avec l’acide caféique présentait 43 métastases en moyenne et le lot traité avec la propolis 22 métastases. Cela confirme la synergie postulée puisque l’acide caféique est connu pour ses effets anticancéreux. A noter que si le traitement est préventif, les résultats sont encore meilleurs.

Par ailleurs, la propolis renforce l'effet des chimiothérapies, ce que confortent deux types d'études. L'équipe de Zagreb remarque d’abord que la propolis se montre plus efficace qu'un produit couramment utilisé en chimiothérapie, l'épirubicine. Ainsi, alors que le lot témoin développe 62 métastases en moyenne, la chimiothérapie limite leur nombre à 28 et la propolis à 15 ! Mais dans un deuxième temps, les chercheurs montrent que l’association de la chimiothérapie et de la propolis réduit le nombre de métastases à 4.
 
Par ailleurs, une étude japonaise confirme ces résultats. L’association de la propolis avec la Mitomycine ou le 5-FU, deux traitements classiques du cancer, permet de stopper leur croissance au bout de trois semaines, alors que les chimiothérapies ne font que la ralentir. Le pronostic des souris est légèrement amélioré par la propolis ou les anticancéreux : la mort survient en moyenne au 20ème jour pour le lot témoin, au 25ème jour pour le lot traité par la propolis et au 75ème jour pour le lot traité par les anticancéreux. Mais seul le lot de souris traité par la propolis et les anticancéreux voit son pronostic significativement amélioré : après 100 jours (la moitié de la vie d’une souris), 40% des souris ne sont pas mortes et l’autopsie révèle une nécrose des tumeurs qui prouve la régression synergique des tumeurs.

Enfin, Padmavathi et al (2005) étudient la combinaison du paclitaxel et de propolis chez des souris porteuses de cancers du sein induits par le DMBA. Ces auteurs concluent que les deux traitements combinés suppriment les tumeurs du sein, diminuent la peroxydation des lipides et accroissent les activités de mécanismes antioxydants comme la superoxyde dismutase et la vitamine C qui participent à des processus métaboliques essentiels.

Conclusion

De nombreux travaux de recherche confirment l’intérêt de la propolis en association avec des traitements chimiothérapiques et/ou radiothérapiques. Les activités nombreuses des extraits de propolis justifient ces résultats prometteurs, et de nombreux chercheurs soulignent que l’efficacité des traitements chimiothérapiques est accentuée par la prise de propolis, avec de nombreux bénéfices associés en termes de tolérance et de confort pour le patient. Ces chercheurs recommandent avec insistance la mise en place d’essais cliniques puisque tous les résultats indiquent les bénéfices de l’association, que ce soit en chimiothérapie ou en radiothérapie.

Par ailleurs, la complexité de sa composition et la synergie mise en évidence entre ses composés sur de nombreuses lignées cancéreuses soulignent que la pharmacologie des substances naturelles demeure encore méconnue : la thérapeutique moderne s’est enfermée dans une approche analytique dans laquelle certaines substances actives (les principes actifs) sont considérées comme seules responsables de l’activité d’une plante ou d’un mélange complexe. Cette approche exclut toute interaction entre les divers composés d’un mélange (synergie) et se limite à des composés isolés très actifs (et potentiellement toxiques), alors que les interactions pharmacologiques sont omniprésentes dans le Règne Végétal. L’analyse individuelle des composés réduit l’activité réelle du produit puisque la séparation des molécules élimine les interactions pharmacologiques existantes (synergie, potentialisation) : les produits naturels, complexes dans leur composition, présentent des activités réelles mais difficiles à mettre en évidence par cette approche analytique, alors que des molécules synthétiques isolées peuvent être facilement classées, même si cette mesure unidimensionnelle de l’activité pharmacologique est artificielle et potentiellement trompeuse.

Pour toutes ces raisons, des études pharmacologiques de l’activité anticancéreuse de la propolis sont plus que jamais nécessaires et prometteuses : des études récentes montrent que les propolis d’origine néerlandaises, portugaises, brésiliennes ou croates présentent une efficacité comparable sur de nombreuses lignées cancéreuses.


Tableau 2 : activité in vitro de la propolis sur diverses lignées cancéreuses

Lignées cellulaires

Type de cancer

Activité et  commentaires

Références

 

 

 

 

Κ-B

Carcinome du nasopharynx

Cytostatique (Ether)

Hladon et al. 1980

HeLa

Cancer du col de l’utérus

Cytostatique (Ether)

Hladon et al. 1980

HeLa

 

50 % inhibition (10 mg/ml)

Ban et al.

MCF-7

Cancer du sein

Cytostatique
(10 μg/ml CAPE)

Grunberger et al 1988

SK-MEL-28

Mélanome

Cytostatique
(10 μg/ml CAPE)

 Grunberger et al 1988

SK-MEL-28

Mélanome

Cytostatique
(10 μg/ml CAPE)

Grunberger et al 1988

HT-29

Cancer du colon

Cytostatique puissant

Grunberger et al 1988

 

Cancer rénal

Cytostatique puissant

Grunberger et al 1988

Chinese Hamster Ovary

Cancer de l’ovaire

Cytostatique (Dérivés naphtalène)

Ross 1990

HCC

Hépatocarcinome

Cytotoxique (quercétine, acide caféïque et phénylester, clérodane diterpénoïque sélective)

Matsuno 1992

Κ-B

Carcinome du nasopharynx

Cytotoxique (quercétine, acide caféïque et phénylester, clérodane diterpénoïque sélective)

Matsuno 1992

HeLa

Cancer du col
de l’utérus

Cytotoxique (quercétine, acide caféïque et phénylester, clérodane diterpénoïque sélective)

Matsuno 1992

Ehrlich C

Carcinome

Cytotoxique (in vivo)

Scheller et al 1989

 

Carcinome gastrique

Effet cytotoxique puissant (Artepilline C)

Kimoto et al 1995

 

Carcinome muqueuxin vitro

Effet cytotoxique puissant (Artepilline C)

Kimoto et al 1995

 

 

La propolis en santé humaine, propriétés thérapeutiques

 

Les produits apicoles éveillent actuellement un intérêt croissant chez les consommateurs et les producteurs. Leurs possibilités d’utilisation sont multiples, de la médecine - dans le cas du propolis -“ à l’alimentation et aux compléments nutritionnels en passant par les cosmétiques. Un examen détaillé du statut juridique des produits de la ruche sur le marché international est donc un enjeu important pour la valorisation de la production apicole. Connu sous différents noms (baume ou résine à la propolis, cire de propolis, mastique d’abeille) la propolis offre de nombreux avantages pour la santé humaine. Elle est utilisée à des fins médicinales depuis plusieurs siècles. Dès 300 avant JC, elle est citée par la médecine populaire pour ses propriétés anti-inflammatoires et cicatrisantes. Actuellement, la propolis est principalement utilisée comme complément alimentaire ou produit cosmétique. Elle est aussi utilisée dans certains pays comme médicament. Pour être utilisée comme produit pharmaceutique, la propolis comme tous produits naturels traditionnels, doit avoir un dossier spécial contenant: conseils d’experts (formulation, technologie, spécifications techniques, etc.), processus technologiques, procédures de validation, références scientifiques et études cliniques. En tant que médicament, la propolis est utilisée pour ses propriétés antibactériennes, antivirales, fongicides, anesthésiques, anti-ulcéreuses, anti-inflammatoires, immunostimulantes , hypotensives et anti-tumorales. Les actions sur le système cardiovasculaire se traduisent notamment par des effets antihypertenseur, hypo-glycémique, et anti-dyslipidémiques. Les actions sur le système immunitaire comprennent l’activation des macrophages, la modulation des lymphocytes et la prolifération des anticorps , la production de cytokines , et la diminution des facteurs de transcription alors que les effets anti-tumoraux observés ont été principalement attribuée à une réponse immunitaire accrue . Les effets anti-inflammatoires ont été démontrés in vivo par suppression de la production des prostaglandines et leucotriènes, ainsi que la suppression de la voie de lipo-oxygénase du métabolisme de l’acide arachidonique. Les effets de la propolis chez des patients asthmatiques ont démontré une réduction de la fréquence des crises d’asthme et une augmentation de la fonction ventilatoire. Les produits à base de propolis utilisés comme compléments alimentaires sont étiquetés avec diverses allégations de santé. Ces allégations s’appuient sur la législation européenne (règlement 1924/2006), sur des références scientifiques de livres et de revues, des rapports scientifiques (en santé humaine et animale, étude in vivo et in vitro, méta-analyse, études cliniques). Ces allégations de santé sont signalées dans les pays de l’UE, mais malheureusement, le Conseil scientifique n’a reconnu que certaines d’entre elles, comme les propriétés antioxydantes et immuno-stimulantes. Comme produit cosmétique, le propolis est utilisé dans la santé buccodentaire comme rince-bouche, dentifrice, gel oral et pastille pour la gorge à cause de ses propriétés anti-bactériennes et anti-inflammatoires présumées et aussi dans divers produits de soins de beauté (crèmes et lotions pour le visage, shampooings, gels douche etc). Les principales allégations de santé et les propriétés thérapeutiques de la propolis seront présentées

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